venetoclax治疗CLL患者的疗效怎么样？

　　艾伯维研发的navitoclax（ABT-263），是一种有效的口服生物可利用的BAD蛋白BH3的模拟物，于2006年进入临床试验。Navitoclax选择性的抑制Bcl-2，Bcl-XL和Bcl-W，与促凋亡的BH3-only蛋白BAD抑制图谱一致。ABT-263临床前期研究发现在小细胞肺癌的细胞系和小鼠的模型上表现出良好的活性，然而随后的临床试验没有看到显著疗效。

　　而在复发或难治性淋巴恶性肿瘤患者的Ⅰ期剂量爬坡试验中，navitoclax表现出良好的反应率50％。但同时navitoclax表现出非常强的靶向Bcl-XL 相关的严重毒性，包括血小板降低和严重贫血。这与Bcl-XL的直接靶向抑制相关。艾伯维对其开发前景非常谨慎。而在同期开发了高选择性Bcl-2抑制剂，ABT-199。

　　对venetoclax（ABT-199）的开发也并非一帆风顺。虽然很早就看到了疗效并且应答率很高，但由于Bcl-2抑制血癌细胞后能够导致其快速死亡，一些反应积极的病人，在24小时内，癌变细胞就几乎被全部杀死（甚至有时只要8个小时！），大量的死亡细胞碎片和从细胞内释放的离子需要从体内经由肾脏排出，从而导致肾脏超负荷运行而引起中毒。

　　2013年初，有两例病人因肿瘤溶解综合症（tumor lysis syndromes）死亡。艾伯维/罗氏主动暂停了临床试验，重新调整使用剂量。最后，venetoclax 的开发历尽磨难，最终于2016年4月11日被FDA加速批准二线用于染色体17p缺失异常的CLL患者，为进一步拓展新适应症和组合疗法奠定了基础。

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