奥拉帕利等PARP抑制剂治疗卵巢癌的作用机制是什么？

　　PARP抑制剂奥拉帕尼在国内的上市引起了巨大的轰动，对于那些急需靶向药物治疗的卵巢癌患者来说，奥拉帕利的出现改变了他们的治疗局面。PARP目前是全球制药领域十大热门靶点之一。PARP全称是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase）的癌症疗法，也是第一种成功利用合成致死（Synthetic Lethality，SL）概念获得批准在临床使用的抗癌药物，其作用机制为：

　　当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因/蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。PARP1的作用是通过与DNA损伤位点相结合（大多为单链DNA断裂）并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用，PARP1能够募集其它DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤。

　　PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落。被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。这时候，细胞通常会激发称为同源重复修复（Homologous Recombination Repair，HRR）的修复方法来修复这个错误。BRCA1、BRCA2和其它称为"类BRCA"（BRCAness）的蛋白在HRR中起到重要作用，当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时，细胞运用的其它DNA修复方法通常会引入大规模的基因组重组，从而导致细胞死亡。

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