索非布韦治疗的慢性丙肝肝硬化患者的肾功能指标变化

　　这项研究旨在探讨接受直接作用抗病毒药物（DAA）治疗的慢性丙型肝炎（CHC）患者肝和肾功能指标的变化。入选了43例接受含索非布韦方案治疗的CHC患者。在治疗结束时，与基线水平相比，估计的肾小球滤过率（eGFR）水平显着降低，血清肌酐（Scr）和尿酸（UA）水平显着提高；治疗后24 w时未观察到明显改善。

　　按肝病分组时，非肝硬化患者和肝硬化患者在治疗结束时eGFR水平降低，Scr水平升高。在治疗后24 w，非肝硬化患者的eGFR和Scr水平显着改善，而无肝硬化患者观察到明显改善。临床医生应密切监测接受索非布韦疗法的患者的肾功能，尤其是肝硬化患者。

　　丙型肝炎病毒（HCV）是影响全球约有130-150万人的重要病原。慢性丙型肝炎（CHC）患者具有增强的肝硬化和肝细胞癌风险。与传统的聚乙二醇干扰素和利巴韦林（PegIFN / RBV）相比，直接作用抗病毒药（DAA）的出现以更短的治疗时间，更高的持续病毒学应答（SVR）率，更少的不良事件（AE）和更少的禁忌症为HCV的治疗方式带来了革命性变化。

　　随着DAA的广泛应用，新的DAA方案的有效性和安全性方面出现了具有挑战性的问题，例如抗药性相关变异，药物-药物相互作用（DDI），HBV（乙肝病毒）再激活，肝毒性和肾毒性。2016年10月，美国食品药品监督管理局发布了黑盒警告，警告说有9种DAA会激活HBV.24例病例包括3例急性肝衰竭报告。

　　DAA的可用性和快速发展彻底改变了CHC的管理，并实现了高SVR率和低AE发生率。虽然是种DAA非常有效且耐受性良好，某些情况下有肝肾毒性已有报道。因此，本研究在临床实践中分析了DAA治疗的有效性以及对CHC患者的肝肾功能指标的影响。

　　在这项研究中，DAA联合治疗达到了有希望的SVR率（97.7％），与先前研究报道的率无显着差异。但是，肾功能指数的异常变化是出乎意料的。在治疗结束时，eGFR水平显着降低，Scr和UA水平显着升高。在治疗后24 w，非肝硬化患者表现出改善，而在肝硬化患者中观察到eGFR水平持续下降以及Scr和UA水平持续升高。eGFR和Scr是评估肾功能的重要指标，UA水平升高也预示了肾功能的快速下降。

　　尽管具体机制尚不清楚，但本研究中肾功能指标异常变化的可能原因如下：（1）复杂的同时用药引起的潜在DDI可能是异常变化的主要原因。每个DAA都有自己的新陈代谢和潜在的DDI。药物代谢酶，例如细胞色素P450（CYP450）；药物转运蛋白，例如P-糖蛋白（P-gp）；乳腺癌抗性蛋白（BCRP）是导致DDI的常见途径。

　　不像在临床试验中，曾与潜在的DAA伴随的DDI药物是常见的处方给患者慢性HCV感染在临床实践中。种DAA或同时使用的药物可以作为底物，酶抑制剂和代谢酶和转运蛋白的诱导，导致升高的血药浓度。在这项研究中，两种联合DAA方案对肾功能指数的变化具有相同的影响，我们推测两种方案中使用索非布韦可能解释了肾功能指数的异常变化。索非布韦在细胞内被代谢并形成活性代谢物GS-461203和非活性化合物GS-331007，其主要通过肾脏排泄。

　　此外，索非布韦是P-gp和BCRP的底物，与血浆蛋白的结合率为61–65％。索非布韦，GS-331007和伴随用药中的DDI可能会由于血液中药物浓度的增加而引起肾脏损伤，特别是在开具可能具有肝毒性和肾毒性的伴随用药时。（2）老年患者合并症和合并用药的频繁发生也可能是肾功能指标异常变化的原因。

　　这是一个相对较老的队列。平均年龄为57.9±15.7岁，其中51.2％的患者超过60岁，而41.9％的患者患有肝硬化;62.7％的患者患有合并症，74.4％的患者至少有一种同时用药，包括降压药（32.6％），抗生素（23.3％），解热镇痛药（20.9％），他汀类药物（14.0％），抗糖尿病药（11.6％），胃动力药（11.6％），质子泵抑制剂（9.3％）或肝保护剂（9.3％）。

　　对肾功能不全患者使用单一400 mg 索非布韦的研究表明，与肾功能正常的患者（eGFR> 80 ml / min / 1.73 m2）相比，索非布韦和代谢产物GS331007的血清水平显着增加;与非肝硬化患者相比，该队列中的肝硬化患者的eGFR水平相对较低，可能会导致肾脏消除能力降低，以及索非布韦及其代谢产物GS331007或伴随药物的积累；这些因素可能共同导致了肝硬化患者Scr和UA水平的持续升高。

　　发现一位用索非布韦 /雷迪帕韦治疗的失代偿期肝硬化患者的ALT和AST水平升高，并且没有其他病毒感染，饮酒或伴随药物治疗。肝硬化破坏肝脏的结构和功能，降低的药物代谢酶的表达，从而降低代谢能力，这增加了这些酶代谢的药物的血药浓度；失代偿性肝硬化患者可能导致肝损伤。

　　在本研究中观察到的肾功能指标与含索非布韦的治疗方案相关的异常变化应作为注意事项。临床医生应密切监测接受含索非布韦方案的患者的肝肾功能，尤其是肝硬化患者。更多关于索非布韦的问题，比如索非布韦12周需要多少钱，可微信扫描下方二维码了解：