索非布韦耐药原因是什么

　　NS5B中的S282T是与对索非布韦的耐药性相关的主要氨基酸取代，但在采用索非布韦方案治疗的患者中很少发现。在此，评估了在整个索非布韦和ledipasvir（LDV）/ 索非布韦2和3期程序中使用基于索非布韦方案的病毒学衰竭患者中S282T替代的出现和适应性。在基线和病毒学衰竭时收集的血浆样品被扩增并进行深度测序（1％截止值）。

　　迄今为止，已经有超过12,000名患者接受了索非布韦或ledipasvir / 索非布韦 2和3期研究。其中，有8598例患者（基因型[GT] 12.4％，GT2 10.7％，GT3 20.9％和GT4-6 6.0％）在基线时进行了深度测序，在901例患者中发生了病毒学失败。在8598例患者中，基线时未检测到S282T替代；在病毒学失败时，901名患者中有10名（1％）检测到S282T。

　　与S282T紧急治疗相关的基于索非布韦的方案是两名患者进行索非布韦单药治疗，三名患者在先前ledipasvir/索非布韦失败时接受ledipasvir/ 索非布韦复治，其中一名GT1患者进行ledipasvir/索非布韦进行8周治疗，ledipasvir/ 索非布韦进行12周进行治疗1名GT6，GT3，GT4和GT5以及ledipasvir /索非布韦 +利巴韦林的1名患者接受治疗12周。

　　10例S282T急症患者中有9例接受了基于索非布韦的治疗方案，其中8例在治疗后12周获得了持续的病毒学应答，其中1例治疗失败。1名GT6患者接受GT5，GT5和ledipasvir/索非布韦 +利巴韦林治疗12周。10例S282T急症患者中有9例接受了基于索非布韦的治疗方案，其中8例在治疗后12周获得了持续的病毒学应答，其中1例治疗失败。

　　1名GT6患者接受GT5，GT5和ledipasvir/ 索非布韦 +利巴韦林治疗12周。10例S282T急症患者中有9例接受了基于索非布韦的治疗方案，其中8例在治疗后12周获得了持续的病毒学应答，其中1例治疗失败。

　　结论：在基于索非布韦的治疗方案失败的患者中很少出现S282T替代。在用索非布韦与各种直接作用抗病毒药物联合进行S282T替代治疗的情况下，可以成功地对先前的索非布韦衰竭患者进行重新治疗。

　　慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球主要的健康负担，全球约有1.7亿人被感染。在过去的几年中，用于治疗慢性HCV感染的直接作用抗病毒药物（DAA）的开发不断扩展。通过组合两个或多个DAA，可以实现较高的持续病毒学应答（SVR）。

　　所述pangenotypic NS5B HCV抑制剂索非布韦已经证明在感染了HCV结合ledipasvir，用于基因型（GT）1，2，4，5名患者疗效高。索非布韦具有高屏障体内阻力。经过体外筛选后，NS5B中的S282T是所有测试的GT中唯一选择的替代品，与野生型相比，其对索非布韦的敏感性降低了2.4到18.1倍，同时病毒复制能力也降低了89％至99％。

　　即使在体外选择了S282T，在索非布韦临床试验中这种替代也是非常罕见的。在索非布韦 2期和3期注册研究中，近2000名接受含索非布韦方案的患者中，只有一名患者在病毒性衰竭时发生了S282T。同样，在ledipasvir/ 索非布韦联合2期和3期注册研究中，近4000名患者中只有1名在病毒学衰竭时发展了S282T。在用索非布韦治疗的患者中观察到的S282T发生率较低，在所有核苷抑制剂（NIs）类中均不一致。用VX-135或美利他滨治疗的患者在病毒学衰竭时更常检测到S282T。

　　最近，另外两个NS5B替代已与索非布韦治疗相关联。在索非布韦 2期和3期临床试验中，一些患者在病毒学衰竭时观察到了紧急治疗L159F和V321A。对于GT1a，GT1b和GT3a中的L159F，这些替代索非布韦的50％有效浓度（EC50）降低为1.2到1.3倍，对于GT3a中的V321A，这些浓度降低为索非布韦的1.3倍。在索非布韦和ledipasvir / 索非布韦研究的分析，显示出基线L159F的存在要与病毒学失败在GT1b患者的一个子集与肝移植但在此之前用于与索非布韦加RBV较短的持续时间治疗晚期肝疾病有关不适用于接受ledipasvir/ 索非布韦的患者。此外，在索非布韦研究中发现少数病毒感染失败的患者中观察到替代品L320F与对美西他滨的低水平耐药相关，但在ledipasvir/ 索非布韦研究中没有患者。对L320F以及L320F与L159F的组合进行的体外分析显示，EC的索非布韦敏感性降低了50倍（L320F和L320F + L159F分别为1.7到2.2倍）。

　　临床医生考虑对早期用DAA治疗后仍未达到SVR的患者进行再治疗的担忧是可能存在耐药相关取代（RASs）。即使在治疗失败后未能检测到RAS，也不能排除由于复制适应性较差而在被野生型取代之前，在治疗失败时可能已经出现RAS的可能性。两项研究表明，先前使用基于索非布韦的治疗导致病毒学失败并不能阻止使用基于索非布韦的另一种治疗方案成功进行再治疗。在两项研究中，所有患者的HCV感染GT1谁曾索非布韦+利巴韦林后复发用或不用聚乙二醇干扰素12周后ledipasvir / 索非布韦带或不带RBV获得SVR。

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