如何使对多吉美(Sorafenib)耐药的患者重新对药物敏感？

　　多吉美（Sorafenib）是目前临床中治疗晚期肝癌时间最久的一个靶向药。近日，一项研究表明：在肝癌中，KRAS基因可通过影响肿瘤抑制性microRNA-622的作用，促进肿瘤进展，并影响多吉美的敏感性和耐药性。研究提示，KRAS靶向抑制剂单药或联合索拉非尼可能进一步改善晚期肝癌的治疗。

　　研究利用人肝癌组织和细胞系进行表达和功能分析，随后利用RNA干扰和新型小分子deltarasin作为KRAS基因的抑制剂，分别在体外和在小鼠同种原位肝癌模型中对其进行抑制，以研究KRAS在肝癌中的作用。结果表明，野生型KRAS的RNA和蛋白表达水平均有增高，且与ERK的激活、增殖率、晚期肿瘤的大小及肝癌患者预后差相关。

　　生物信息学分析和基因分析报告表明，KRAS是microRNA-622的直接靶标。体内外实验表明，KRAS基因的抑制明显抑制了RAF/ERK和PI3K/AKT信号通路及增殖，并增加了肝癌细胞的凋亡。研究显示，多吉美耐药的肝癌细胞中，KRAS表达显著升高，而抑制KRAS可使多吉美耐药的细胞重新对药物敏感，产生增殖的抑制并诱导细胞凋亡。联合抑制KRAS和多吉美治疗肝癌具有协同抗肿瘤的作用。

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