达克替尼和阿法替尼对EGFR和HER2外显子20插入突变患者的疗效

　　EGFR和HER2中的插入突变均发生在外显子20的相似位置，具有这些突变的肿瘤的非小细胞肺癌（NSCLC）患者很少对达克替尼和阿法替尼（两种基于喹唑啉的EGFR或HER2抑制剂）有临床反应。在这项研究中，作者探索了特异性EGFR和HER2外显子20插入突变对NSCLC患者的影响，在达克替尼治疗后这些患者的病情在临床上达到了缓解。

　　研究者发现Gly770是药物敏感突变中的共同特征。结构模拟表明该突变可促进抑制剂与EGFR的结合。将Gly770导入两个达克替尼抗性EGFR外显子20插入突变体中恢复对达克替尼的敏感性。基于这些发现，作者使用阿法替尼（afatinib）治疗含有肿瘤HER2V777_G778insGSP突变的NSCLC患者，得到一定的作用结果。

　　作者进一步鉴定了EGFR（T790M或C797S）和HER2（C805S）中的二次突变，其介导药物敏感性EGFR或HER2外显子20插入模型中的获得性药物抗性。研究结果确定了EGFR和HER2外显子20插入突变的一个子集，这些突变对现有的基于共价喹唑啉的EGFR / HER2抑制剂具有灵敏性，对当前临床治疗和下一代小分子抑制剂的探索具有重要意义。

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