奥希替尼是治疗T790突变肺癌的推荐药物

　　目前EGFR抑制剂已经有三代，绝大部分药物都已经在中国上市，特别是第三代药物奥希替尼，目前已经成为EGFR突变肺癌患者治疗的首选药物之一。同时也是可以治疗T790M突变耐药肺癌的药物之一。另一项III期RCT研究ARCHER 1050 比较了达克替尼（dacomitinib）和吉非替尼治疗疗效，数据更新报告显示达克替尼治疗的PFS（14.7个月 vs. 9.2个月，P <0.0001）和OS（34.1个月 vs. 26.8个月，P = 0.044）均有显著改善。生存改善还伴随着治疗相关的3~4级不良事件的发生率增加。

　　达克替尼的起始剂量为每天45mg，约66％的患者每日剂量减少至30mg或15mg。研究发现生存获益不受剂量减少的影响。未来的研究有必要评估达克替尼使用剂量减少后作为起始剂量的效果和安全性。包括了吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼/阿法替尼/达克替尼六项III期试验的荟萃分析显示：与第一代TKIs相比，第二代TKIs显示出更好的治疗效果。尽管第一代和第二代TKIs的治疗反应令人鼓舞，但在治疗选择性压力下出现耐药性克隆后，最终发展为获得性耐药。最常见的获得性耐药机制是EGFR 20号外显子 T790M突变，占已知TKIs获得性耐药的约50~60％。AURA3研究发现，亚洲人和非亚洲人之间T790M的检出率相似。

　　第三代TKIs专门用于抑制T790M突变。其中，奥希替尼（osimertinib）是第一/二代TKIs治疗失败后唯一被批准用于T790M突变阳性NSCLC的TKI。III期AURA3 研究显示，对于既往一线接受过吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼且T790M突变的患者，比对铂类化疗，奥希替尼PFS显示出优势（10.1个月 vs. 4.4个月，P <0.001）。一项探索性分析还证实，与全身化疗相比，奥希替尼在无症状的中枢神经系统转移患者的颅内反应和反应持续时间更长。当奥希替尼作为FLAURA研究中的一线治疗进行研究时，奥希替尼比对第一代TKIs，其优势明显，表现在PFS从10.2个月改善至18.9个月（P <0.001）。同样重要的是，奥希替尼对EGFR野生型的患者活性较低，因此导致皮疹、腹泻和粘膜炎的发生率较低。

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