第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼也会发生耐药吗？

　　酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如果从1977年EGFR首次发现算起的话，到现在已经超过40年的时间了。在这40年里，以EGFR和ALK基因突变为代表的TKI药物可谓发展迅猛，而以其他跨膜受体为靶点的药物也在不断开发之中。以EGFR-TKI为例，Osimertinib作为经典的第三代药物已经于2018年4月获FDA批准，用于EGFR敏感突变的NSCLC的一线治疗，2019年的NCCN指南则是更是把其列为优选（prefered）推荐；对于国人来说，奥西替尼作为一线治疗推荐的时间也应该不会久远了。

　　如果非要给三代TKI一个定位，那它仅仅是目前最为合适的一把钥匙，一代TKI发现了EGFR的价值，而FLAURA研究的PFS数据和后续的PPO（post-progression outcome）数据则真正将EGFR这扇门后的世界向人们敞开。如同2018 ESMO公布的FLAURA耐药数据所显示的，一线应用奥希替尼的耐药机制仍有相当多的未知需要探索。

　　说到药物的机制，占一代TKI耐药机制50%以上的T790M第一次出现在文献中，是在2004年，而它最早的出现时的名字并非T790M，而是T766M，那时人们对于EGFR的内部结构还不十分清楚。随着技术的临床研究的不断开展，人们才逐渐将一代TKI的耐药谱勾了出来。

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