奥希替尼(Osimertinib)的耐药机制分为三大类

　　根据不同的耐药机制及相应的临床治疗策略，将第三代 EGFR-TKIs 的获得性耐药分为靶向耐药(EGFR 通路依赖性)、靶外耐药(涉及 MET 通路、组织学转化或其他癌基因异常)和未知耐药机制。目前，与奥希替尼(Osimertinib)相关的耐药机制是所有第三代 EGFR-TKIs 中报告最频繁的，因此本共识以奥希替尼为代表进行阐述。

　　靶向耐药：主要包括 C797X、L792X、L718Q 和 S768I 等突变，其中 C797X 突变较为常见;其他罕见的 EGFR 突变包括 L798I、L844V 和 L692V 等。另外，EGFR 扩增也是奥希替尼(Osimertinib)一线或二线治疗后常见的耐药机制。在相关研究中，奥希替尼一线和二线治疗耐药后 EGFR 扩增的发生率分别为 4%～12% 和 6%～15%。

　　靶外耐药：主要包括 MET 通路相关耐药和组织学转化(常见的组织学转化包括鳞状细胞癌和小细胞肺癌 [SCLC] 转化)。有证据表明，奥希替尼(Osimertinib)一线和二线耐药后，组织学转化的发生率为 2%～15%。目前，组织学转化的具体机制尚未完全阐明。其他癌基因异常：与第三代 EGFR-TKIs 耐药相关的癌基因异常包括驱动基因异常，如 HER2 扩增/突变、KRAS 扩增/突变(如 G12D、G12C)、BRAF 突变(如 V600E)/融合(如 PJA2-BRAF、MKRN1-BRAF)、RET 融合(如 KIF5B-RET、CCDC6-RET)、ALK 融合(如 STRN-ALK、EML4-ALK)和 NTRK 融合(如 MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1)以及其他异常，如 PIK3CA 扩增/突变(如 E545K、E453K)、FGFR 扩增/融合和细胞周期基因异常(如 CDK4/6 突变)等。此外，AXL 过表达近年来已成为一种耐药机制和潜在靶点。这些癌基因异常激活 MAPK 和 PI3K/AKT 通路，导致对奥希替尼的耐药。

　　未知耐药机制：尽管对耐药机制的探索不断增加，但在奥希替尼(Osimertinib)一线治疗进展的病例中，仍有 40%～50% 存在未知耐药因素，在二线治疗进展的病例中，这一比例为 30%～40%，这表明需要进一步研究。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：