曲美替尼(trametinib)与多西他赛联用的PFS

　　在 25% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中检测到KRAS突变，并且没有批准用于该亚群的靶向治疗。曲美替尼（trametinib）是一种选择性 MEK1/MEK2 变构抑制剂，在KRAS突变 NSCLC中显示出临床前和临床活性。我们报告了一项在晚期KRAS突变 NSCLC患者中比较曲美替尼与多西他赛的 II 期试验。

　　患者和方法：

　　符合条件的具有组织学证实的KRAS突变 NSCLC 先前接受过一种先前的铂类化学疗法治疗的患者以 2:1 的比例随机分配至曲美替尼（2 mg 口服，每天一次）或多西他赛（75 mg/m2iv 每 3 周） .允许在疾病进展后交叉至另一臂。主要终点是无进展生存期（PFS）。该研究在对 92 个 PFS 事件进行中期分析后提前终止，这表明曲美替尼与多西他赛的 PFS 比较超过了无效边界。

　　结果：

　　129名KRAS突变 NSCLC 患者被随机分组；其中，曲美替尼组86例，多西他赛组43例。曲美替尼组的中位 PFS 为 12 周，多西他赛组为 11 周（风险比 [HR] 1.14；95% CI 0.75–1.75；P= 0.5197）。虽然数据不成熟，但曲美替尼组的中位总生存期为 8 个月，而多西他赛组未达到（HR 0.97；95% CI 0.52-1.83；P= 0.934）。曲美替尼组有 10 个（12%）部分缓解（PR），多西他赛组有 5 个（12%）部分缓解（P= 1.0000)。≥20% 的曲美替尼患者最常见的不良事件 (AE) 是皮疹、腹泻、恶心、呕吐和疲劳。曲美替尼组中最常见的 3 级治疗相关 AE 是高血压、皮疹、腹泻和虚弱。

　　结论：

　　曲美替尼（trametinib）在先前治疗过的KRAS 突变阳性 NSCLC患者中显示出与多西紫杉醇相似的 PFS 和缓解率。

　　KRAS是 NSCLC 中最常发生突变的癌基因，与肺癌患者的不良预后相关。在一项 I 期研究在对多药化疗无效的KRAS突变 NSCLC中证明了单药活性之后，在这项对KRAS 突变IV 期 NSCLC患者首次失败的 II 期研究中，将曲美替尼与多西他赛进行了比较线，含铂疗法。

　　总体而言，使用曲美替尼的患者比使用多西他赛的患者有更多的临床显着 AE，包括致命的严重事件。曲美替尼治疗的 NSCLC 患者中最常见的 AE 是皮疹、腹泻、恶心和高血压，并且是曲美替尼的已知作用。与多西他赛相比，曲美替尼更常发生呼吸困难（33% 对 19%），包括 3/4 级事件（10% 对 2%）。本研究中呼吸困难的发生率高于使用曲美替尼治疗的晚期或恶性黑色素瘤，这可能反映了转移性 NSCLC 疾病的自然史，而不是 NSCLC 患者特有的基于曲美替尼的毒性。曲美替尼报告了 5 例致命的 SAE，多西他赛未报告致命的 SAE。

　　曲美替尼（trametinib）治疗的KRAS突变 NSCLC患者的反应率为 12%，这表明与另一种变构 MEK 抑制剂司美替尼（AZD6244、ARRY-142886；阿斯利康，Alderley Park，英国柴郡）相比，它具有单药活性，其中在KRAS突变 NSCLC中未观察到单药活性。然而，这种有限的单一活性表明，需要努力识别更可能有反应的KRAS突变患者亚群和/或开发基于 MEK 抑制剂的联合治疗策略。

　　KRAS突变 NSCLC 患者群体是不同点突变的异质混合，特定 KRAS 突变的鉴定可能对患者的选择及其治疗管理具有重要的临床意义。在这项研究中观察到八种KRAS突变，超过三分之一的人群报告了 G12C，这与之前的研究一致。来自体外研究的数据表明，与 AKT 信号相比，携带KRASG12C 或 G12V 突变的细胞系对 MEK/ERK 的依赖性更大，因此可能对 MEK 抑制更敏感。在我们的研究中，与多西他赛组相比，曲美替尼（trametinib）治疗的KRASG12V 突变患者的 PFS 有改善趋势，但数量相对较少，需要进一步调查。在 G12C 和其他KRAS突变亚型中未观察到治疗之间临床结果的总体差异。

　　尽管在这个选定的患者群体中，曲美替尼（trametinib）并未表现出优于多西他赛的优势，但将包括曲美替尼在内的 MEK 抑制剂与其他生物制剂、化学疗法或放射疗法联合使用有充分的理由。Janne 等人报告的一项随机 II 期试验。在KRAS突变 NSCLC患者中，与单独使用多西他赛相比，使用司美替尼和多西他赛的组合在 PFS 和 ORR 方面均有所改善。来自一项联合曲美替尼和多西他赛的 Ib 期试验的初步数据提供了支持该策略的进一步证据，报告在化疗难治性KRAS突变 NSCLC患者中的 ORR 为 28%。临床前研究进一步表明，将 MEK 抑制剂与 PI3K 抑制剂或 BCL-XL 联合使用也可能是治疗KRAS突变肺癌的有效策略。需要进一步的明确研究来确定这些基于 MEK 抑制剂的组合在KRAS突变 NSCLC 患者中的疗效和耐受性。

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