帕纳替尼(Ponatinib)通过c-Jun抑制乳腺癌肺转移

　　转移是人类癌症死亡的主要原因。不幸的是，没有批准的药物可用于抗转移治疗。在我们的研究中，结合基于高通量测序的高通量筛选 (HTS2) 和乳腺癌肺转移 (BCLM) 相关基因特征来发现抗转移药物。在筛选了数千种化合物后，我们将 帕纳替尼（Ponatinib）确定为 BCLM 抑制剂。Ponatinib在体外显着抑制乳腺癌细胞的迁移和乳腺球形成，并在多种小鼠模型中阻断 BCLM。机制上，Ponatinib 主要通过 ERK/c-Jun 信号通路抑制JUN的转录，从而抑制 BCLM 相关基因的表达并加速c-Jun蛋白的降解。值得注意的是，JUN表达水平与乳腺癌患者的 BCLM 相关基因表达和肺转移呈正相关。总的来说，我们建立了一种发现抗转移药物的新方法，将 Ponatinib 确定为抑制 BCLM 的新药，并揭示 c-Jun 是 BCLM 的关键因素和潜在药物靶点。我们的研究可能有助于 BCLM 以及其他转移灶的治疗。

　　大约 90% 的癌症患者死于转移，抗转移药物的发现对于晚期癌症患者的治疗至关重要。在这项研究中，为了解决这个关键问题，我们使用了一种新方法，将 HTS2和转移相关基因结合起来，进行抗转移药物的高通量筛选。值得注意的是，转移相关基因的表达被用作 HTS2药物筛选的读数.使用这种新方法，我们确定可以逆转 6 个 BCLM 相关基因表达的 帕纳替尼抑制乳腺癌的肺转移。从机制上讲， 帕纳替尼（Ponatinib）的这种抗转移功能主要是通过抑制转录因子 c-Jun 的表达而不是 ABL 的表达来发挥作用的。

　　迄今为止，基于细胞表型的筛选是一种流行的药物发现方法，并为 FDA 批准的药物的开发做出了重大贡献。然而，基于细胞表型的筛选有缺点，包括：1) 需要设计一个单独的报告细胞系，2) 大多数筛选依赖于单个或有限数量的替代读数，3) 有毒成分难以过滤掉， 4) 许多疾病缺乏良好的“药物”靶点来制定有效的筛查策略。基于基因签名的筛选可以有效地克服这些缺点。由于检测基因表达，不需要工程细胞模型。通过分析药物对管家和细胞毒性相关基因的扰动，可以在筛选的早期阶段过滤掉有毒化合物。此外，药物开发不需要已知的药物靶点。4) 重要的是，HTS2利用强大的下一代测序技术，极大地增强了样本和基因的并行处理。这些优势有助于基于基因特征的方法与药物发现中的细胞表型筛选相辅相成。

　　这种方法有许多应用，特别关注药物发现，例如识别新疗法，揭示现有化学品的作用模式。对于抗转移药物的发现，需要更多的工作，例如从其他实验室的出版物中建立无偏见的基因表达特征，或者将这种方法用于其他类型的器官特异性癌症转移。

　　帕纳替尼（Ponatinib）被开发用于治疗具有 Bcr-Abl T315I 突变的慢性粒细胞白血病 (CML) 和费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞白血病 (ALL)。目前的研究结果证明， 帕纳替尼（Ponatinib）可以预防和抑制小鼠模型中的乳腺癌肺转移，可能为该药物提供新的前景。需要更多的工作来确定 帕纳替尼（Ponatinib）的直接靶点，它可以调节 c-Jun 在乳腺癌细胞中的表达。

　　在本研究中，我们证明 c-Jun 直接结合并激活至少 4 个 BCLM 相关基因，包括ANGPTL4、MMP1、PTGS2和TNC。这 4 个基因有助于转移过程的多个步骤，例如内皮紧密连接、细胞迁移和侵袭、细胞分化和定殖。这 4 个基因中任何一个的功能丧失都可能显着损害体外和体内乳腺癌的转移。由于c-Jun可以激活所有这4个基因的表达，这强烈表明c-Jun可能是乳腺癌细胞向肺转移过程中的关键因素，是一种很有前景的抗转移药物靶点。

　　总之，在这项研究中，我们建立了一种发现抗转移药物的新方法，将 帕纳替尼（Ponatinib）确定为一种新的有效药物，可在小鼠模型中抑制乳腺癌肺转移，并揭示 c-Jun 是一种关键因素和潜在药物BCLM 的目标。我们目前的研究可能为转移的药物发现和治疗铺平道路，转移是癌症患者死亡的主要原因。

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