在日本的老年糖尿病患者中进行曲格列汀trelagliptin试验情况

　　2 型糖尿病是一种慢性、进行性、代谢紊乱，由胰岛素分泌缺陷、胰岛素作用缺陷或两者的结合引起。2017 年，国际糖尿病联盟估计全球有 4.25 亿糖尿病患者，预计到 2045 年将增加到 6.29 亿（西太平洋地区为 1.83 亿）2。日本的糖尿病负担正在增加，这可能是由于生活方式的西化和人口老龄化。曲格列汀（trelagliptin）是一种每周一次的 DPP-4 抑制剂，于 2015 年在日本获批用于治疗 2 型糖尿病。

　　曲格列汀主要通过肾脏排泄，对于有或没有轻度 RI 的患者，每周一次 100 毫克的剂量给药。一项单剂量曲格列汀 50 mg 在非日本 CKD 患者中的药代动力学 (PK) 研究（研究编号 SYR-472_101）表明，轻度 RI 患者的曲格列汀曲线下面积（肌酐清除率）增加了 55.7% [Ccr] >50 至 ≤80 mL/min），中度 RI 为 105.7%（Ccr ≥30 至 ≤50 mL/min），重度 RI 为 201.4%（Ccr <30 mL/min，但未进行血液透析）和 268.1与健康（Ccr > 80 mL/min）成人相比，接受血液透析的 ESRD 患者的 %，因此表明曲格列汀暴露增加14.根据这些数据，轻度 RI 患者不需要调整曲格列汀的剂量，但中度 RI 患者需要减至标准剂量的一半（50 mg/周）。在撰写本文时，曲格列汀禁用于患有严重 RI 或 ESRD 14的 2 型糖尿病患者，根据上述 PK 研究，标准剂量的四分之一被认为是合适的。

　　这项多中心、随机、安慰剂对照、平行组 3 期研究包括一个 12 周的双盲阶段和一个 40 周的开放标签阶段。在双盲阶段之前进行了 6 周的筛选期，在开放标签期之后进行了 2 周的随访期）。总共进行了 18 次患者就诊：在筛选期的开始（第 -6 周）、中间（第 -2 周）和结束（第 0 周）；在治疗期的第 2 周和第 4 周；然后每 4 周一次，直至治疗结束（第 52 周），并在随访期结束时（第 54 周）。该研究于 2015 年 7 月至 2018 年 4 月在日本的 51 个地点进行。基于上述 PK 研究 (SYR-472_101)，选择曲格列汀 25 mg/周作为严重 RI 或 ESRD 患者的合适研究剂量。

　　关键的入选标准是年龄≥20 岁，诊断为 2 型糖尿病和严重 RI（Ccr <30 mL/min，未进行血液透析或腹膜透析）或 ESRD（正在进行血液透析）。患者还需要进行固定饮食和/或运动疗法（如果有），并且必须在筛选期开始前至少 6 周满足以下治疗标准之一：（i）未接受抗糖尿病药物治疗（包括胰岛素制剂）；(ii) 目前以固定剂量和方案使用一种 OAD（米格列奈钙水合物、瑞格列奈、阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖）进行治疗；(iii) 目前以固定剂量和方案（≤40 单位/天）使用一种长效、中效或混合（含有 ≤30% 体积的速效或超速效胰岛素）可溶性胰岛素制剂进行治疗）。

　　进一步的纳入标准是空腹 C 肽浓度≥0.6 ng/mL、血红蛋白浓度≥10.0 g/dL 和稳定的血红蛋白 A1c (HbA1c) 值≥7.0%，但 <10.0%。对资格标准进行了修订，以纳入 HbA1c <7.0% 的血液透析患者，前提是他们的糖化白蛋白稳定浓度≥20%- 做出此修订是为了反映 ESRD 患者血糖控制的实际状态。

　　在双盲阶段结束时（第 12 周），接受曲格列汀治疗的患者（A/A 组）的平均 HbA1c 下降，但在接受安慰剂的患者中没有下降。双盲阶段结束时 HbA1c 相对于基线的 LS 均值 (95% CI) 变化在 A/A 组为 -0.71% (-0.885, -0.542)，在 A/A 组为 0.01% (-0.170, 0.183) P/A 组。组间 LS 平均 HbA1c 变化与基线的差异为 -0.72%（95% CI -0.966 至 -0.473；P<0.0001），表明与 P/A 组相比，A/A 组的 HbA1c 显着降低。更多详情可咨询下方微信。