高脂食物对帕纳替尼(Ponatinib)药效有影响吗

　　帕纳替尼（Ponatinib）是一种有效的口服酪氨酸激酶抑制剂，对 BCR-ABL 具有活性，BCR-ABL 是慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的主要驱动因素。这项单中心、单剂量、随机、开放标签、三期交叉研究评估了单次口服帕纳替尼（45 毫克片剂）在空腹条件下以及服用高剂量和低剂量后的药代动力学和生物利用度。健康受试者的脂肪餐。

　　方法

　　受试者被随机分配到六种可能的治疗序列中的一种，每一种都评估三种ponatinib 45-mg治疗：在禁食条件下给药；高脂肪餐后给药；或在标准化的低脂餐后服用。高脂肪膳食约 50% 的总热量来自脂肪，其中约 150、250 和 500-600 卡路里分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪（总计约 900-1000 卡路里）。标准化的低脂膳食不超过 20% 的总热量来自脂肪，分别有大约 56、428 和 63 卡路里来自蛋白质、碳水化合物和脂肪（总计大约 547 卡路里）。在三个治疗期间的每一个期间，在给药前和给药后 96 小时间隔内的 13 个时间点收集血样。通过液相色谱/串联质谱法测量ponatinib的血浆浓度。混合模型方差分析 (anova) 对自然对数转换的 PK 参数Cmax和 AUC0-∞进行。

　　结果和讨论

　　空腹、低脂和高脂方案的几何平均最大血浆浓度 (Cmax ) 值分别为 54·7、51 ·6 和 51·5 ng/mL。空腹、低脂和高脂方案的浓度-时间曲线下几何平均面积（AUC0-∞ ）值分别为 1273、1244 和 1392 h × ng/mL。Cmax和所有 AUC 比较的估计几何平均比的 90% CI 的所有限制都落在 80%–125% 的范围内。这些结果表明，在给予帕纳替尼前 30 分钟内食用高脂或低脂膳食对帕纳替尼的单剂量药代动力学没有影响。

　　食物不影响帕纳替尼的单剂量药代动力学。这些数据表明，帕纳替尼（Ponatinib）可以在有或没有食物的情况下给药。

　　共有 24 名受试者被随机分配接受治疗；其中，除一名受试者外，所有受试者均完成了该研究的所有三种治疗。由于研究药物给药前一天甘油三酯脂肪酶水平升高，该受试者在第 3 阶段之前退出研究；随后水平恢复正常。另一名受试者被排除在可评估的 PK 组之外，因为在高脂肪方案期间给予帕纳替尼（Ponatinib）后受试者的帕纳替尼血浆浓度均低于量化下限，这表明尽管进行了视觉口腔和手部检查，但该受试者并未服用根据方案的剂量。

　　除一名女性受试者外，所有可评估受试者均为男性（95·5%）。受试者主要是白人 (63·6%) 或黑人/非裔美国人 (22·7%)；三名受试者（13·6%）是亚洲人。PK组受试者的平均年龄为41·2岁（范围，24-53岁），平均BMI为25·7 kg/m2（范围，20·7-30·5 kg/mg2） .

　　这项研究是在健康受试者中进行的，他们接受了单剂量 45 毫克片剂形式的帕纳替尼（与临床试验中使用的配方和上市产品相同），表明摄入高脂肪或低脂肪给药后 30 分钟内进餐对帕纳替尼的单剂量 PK 无影响。总体而言，无论食物摄入方案如何，这些健康受试者对帕纳替尼（Ponatinib）的耐受性普遍良好。

　　目前用于治疗 CML 的其他 TKI 在胃肠道吸收方面具有不同的特征。伊马替尼必须与一餐和一大杯水一起给药，而尼罗替尼给药前 2 小时和给药后 1 小时应避免食物。博舒替尼必须与食物一起服用。相比之下，达沙替尼的 PK 不受食物摄入的影响，该药可与食物一起服用或不与食物一起服用。

　　在有或没有食物的情况下给药的能力所提供的灵活性对于任何药物都是有用的特征，特别是在患者可能服用多种药物且对膳食摄入有更严格要求的疾病状态下。总之，这里总结的数据表明，可以在不考虑进餐情况的情况下给予帕纳替尼（Ponatinib）。

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