吉非替尼(Gefitinib)的治疗效果与遗传变异有关

　　EGFR-TKI 对激活EGFR突变的晚期肺腺癌患者显示出显着的治疗益处。考虑到自噬在 EGFR-TKI 治疗中的重要作用，我们假设自噬核心基因中的遗传变异可能有助于吉非替尼（Gefitinib）治疗晚期肺腺癌的结果。我们系统地检查了 108 名吉非替尼治疗的晚期肺腺癌患者中 11 个自噬核心基因中的 27 个潜在功能性遗传多态性。我们发现ATG10rs10036653、ATG12rs26538、ATG16L1rs2241880和ATG16L2rs11235604与肺腺癌患者的生存率显着相关（均P < 0.05）。之中EGFR突变患者、ATG5rs688810、ATG5rs510432、ATG7rs8154、ATG10rs10036653、ATG12rs26538、ATG16L1rs2241880和ATG16L2rs11235604对疾病预后有显着贡献。我们还发现ATG5rs510432、ATG5rs688810、ATG10rs10036653 和ATG10rs1864182 与对吉非替尼（Gefitinib）的原发性或获得性耐药相关。ATG10rs10036653 多态性的功能分析表明ATG10与肺癌细胞中的 T 等位基因相比，等位基因可能会增加转录因子 OCT4 的结合亲和力。我们的研究结果表明，自噬核心基因变异在吉非替尼（Gefitinib）治疗中显示出潜在的临床意义，尤其是在晚期肺腺癌患者中，突出了在基于种系和体细胞变异检测的 EGFR-TKI 期间为患者量身定制决策的可能性。

　　EGFR-TKI 已被证明是有希望的 NSCLC 治疗，特别是对于携带EGFR突变的肺腺癌患者。除了EGFR突变，我们和其他人还发现生殖系变异可能是吉非替尼（Gefitinib）治疗的预后标志物。在这项研究中，我们系统地评估了来自 11 个自噬核心基因的 23 个 SNP 和晚期肺腺癌患者的治疗结果。自噬核心基因的多个遗传变异，即ATG5rs510532 和ATG10rs10036653，被发现与临床结果显着相关，尤其是在EGFR患者中突变。据我们所知，我们的研究首次研究了自噬 SNP 在EGFR突变腺癌患者中的临床意义。

　　在几种人类癌症中研究了自噬核心基因的遗传变异。秦等人。研究了六个自噬相关基因（ATG3、ATG5、ATG7、ATG10、ATG12和LC3）在乳腺癌易感性中的 14 个潜在功能多态性，发现ATG10rs1864182 和 rs10514231 与乳腺癌风险显着降低相关。在对 458 名局部前列腺癌患者的 7 个核心自噬途径基因的 40 个标记 SNP 进行基因分型后，Huang等人。观察到ATG16L1之间的关联rs78835907 和局部疾病的复发，这在更晚期的疾病中被复制。怀特等人。检查了三个ATG基因（ATG5、ATG10和ATG16L）中的五个 SNP，发现ATGSNP 可能与特定宿主和黑色素瘤特征存在差异相关性。伯杰等人。在两项 III 期随机试验中对接受一线 FOLFIRI 和贝伐单抗治疗的 mCRC 患者的 8 个自噬相关基因中的 12 个 SNP 进行基因分型，发现FIP200rs1129660 变体与高血压显着相关。在头颈部鳞状细胞癌中，Fernández-Mateos等人。观察到ATG10rs1864183 与患喉癌、ATG2Brs3759601 和咽癌以及ATG16L1rs2241880 和口腔癌的较高易感性之间的关联。然而，目前尚不清楚自噬核心基因的遗传变异是否会影响晚期肺腺癌患者的预后。

　　积累的证据表明，自噬在逃避药物的抗肿瘤作用方面起着至关重要的作用。在 NSCLC 细胞中，吉非替尼（Gefitinib）治疗可诱导ATG5表达升高和自噬增加。吉非替尼（Gefitinib）诱导的细胞毒性在ATG5沉默自噬抑制后显着增强，这表明ATG5调节的自噬抑制代表了一种有希望的提高EGFR-TKI 功效的方法。同样，佐久间等人。发现ATG5耗尽，一种自噬抑制剂，在缺氧条件下显着降低EGFR突变肺腺癌细胞的吉非替尼耐药细胞活力。这些结果阐明了ATG5可能是影响吉非替尼治疗临床结果的关键基因。因此，潜在的功能性ATG5rs510532 基因变异也可能是吉非替尼治疗的预后标志物，这在生物学上是合理的。

　　ATG10是一种 E2 样酶，参与自噬体形成所必需的 E2 泛素样修饰。乔等人。发现ATG10在结直肠癌中增加并与淋巴血管侵犯和淋巴结转移有关。秦等人证明ATG10中潜在的功能多态性与中国人群的乳腺癌风险相关。这些结果表明，ATG10及其遗传多态性可能是癌变过程中的重要组成部分。与此一致，我们观察到ATG10rs1864182 SNP 与延长生存期和吉非替尼（Gefitinib）耐药性之间存在显着关联。EGFR突变的非小细胞肺癌患者。

　　综上所述，自噬核心基因中的ATG5rs510532 和ATG10rs10036653 遗传变异与吉非替尼（Gefitinib）治疗晚期肺腺癌的临床结果显着相关。通过检测EGFR突变对这些遗传变异进行基因分型可能会改善对治疗结果的预测。我们的研究还强调了患者量身定制决策的可能性，特别是在基于种系和体细胞变异检测的 EGFR-TKI 期间。微信扫描下方二维码了解更多：