奥希替尼/奥西替尼对转移性EGFR突变肺癌患者无进展生存期的影响

　　血管内皮生长因子抑制剂（贝伐单抗）和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼/奥西替尼作为一线治疗的联合治疗是否与 IV 期EGFR突变肺癌患者的临床获益相关？

　　在这项包括 49 名成人的单组介入临床试验中，两种药物的全剂量都可以耐受，没有明显的毒性作用。12 个月时无进展生存率为 76%；中位无进展生存期为 19 个月。

　　奥希替尼/奥西替尼和贝伐单抗的联合治疗达到了有效性的主要终点，奥希替尼与奥希替尼和贝伐单抗的随机 3 期试验正在向前推进。

　　与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼和贝伐单抗联合作为表皮生长因子受体 (EGFR[OMIM131550]) 突变肺癌的初始治疗可提高无进展生存期 (PFS)。由于与厄洛替尼相比，奥希替尼延长了 PFS，因此本试验旨在研究奥希替尼和贝伐单抗联合作为一线治疗。

　　确定奥希替尼/奥西替尼和贝伐单抗联合治疗的安全性和耐受性，并评估联合治疗在转移性EGFR突变肺癌患者中的 12 个月 PFS。

　　从 2016 年 8 月 15 日到 2018 年 5 月 15 日，49 名转移性EGFR突变肺癌患者参加了这项在单一学术癌症中心进行的介入性临床试验。在研究的第一阶段，使用标准的 3 + 3 剂量降级设计来确定奥希替尼和贝伐单抗的最大耐受剂量。在研究的第 2 阶段部分，患者以第 1 阶段部分中定义的最大耐受剂量进行治疗。统计分析于 2019 年 8 月 1 日至 10 月 1 日进行。

　　所有患者均接受奥希替尼/奥西替尼 80 mg/d 和贝伐单抗 15 mg/kg 每 3 周一次。该研究的第 2 阶段部分的主要目标是确定在 12 个月时无进展的接受奥希替尼和贝伐单抗联合治疗的患者人数。次要终点包括总缓解率、中位 PFS、总生存期和联合治疗毒性作用的定义。

　　结果

　　在研究中的 49 名患者（34 名女性；中位年龄，60 岁 [范围，36-83 岁]）中，12 个月时的 PFS 为 76%（95% CI，65%-90%）。总体缓解率为 80%（95% CI，67%-91%），中位 PFS 为 19 个月（95% CI，15-24 个月）。在 6 名患有可测量的中枢神经系统疾病的患者中，所有患者都有部分或完全的中枢神经系统反应。在 6 周时持续检测EGFR突变循环肿瘤 (ct)DNA 与较短的中位 PFS 相关（在 6 周时清除，16.2 个月 [95% CI，13 个月未达到]；在 6 周时没有清除，9.8 个月[95% CI，4 个月未达到]；P = .04）和中位总生存期（6 周清除，未达到；6 周未清除，10.1 个月[95% CI，6 个月未达到] ;P = .002)。已确定的耐药机制包括鳞状细胞转化 (n = 2) 多形性转化 (n = 1)，以及获得性EGFRL718Q (n = 1) 和 C797S (n = 1) 突变。

　　结论：

　　奥希替尼/奥西替尼和贝伐单抗的联合用药达到了研究预设的有效性终点。6 周时持续存在EGFR突变的循环肿瘤 DNA 与早期进展和较短的生存期相关。计划进行一项比较奥希替尼和贝伐单抗与单独奥希替尼的随机 3 期研究。

　　据我们所知，这是第一个结合奥希替尼/奥西替尼和贝伐单抗作为EGFR突变肺癌一线治疗的 1/2 期研究。该组合具有良好的耐受性，毒性效应与每种药物的特性一致。达到了 12 个月 PFS 的主要有效性终点，并且该组合对 CNS 转移具有有希望的活性。组织和血浆分子分析表明，组织学转化和靶向改变是少数患者的耐药机制。EGFR突变体 ctDNA 持续存在与早期进展相关。

　　这项研究建立在先前试验的基础上，这些试验显示将早期 EGFR-TKI 与血管内皮生长因子抑制剂组合时的耐受性和改善的有效性。本研究中的 19 个月中位 PFS 与单独使用奥希替尼的中位 PFS 相当（19 个月）。我们研究中患者的特征与早期研究中的患者不同。我们的研究招募了更高比例的先前存在脑转移的个体（31% 对 19%）；与没有脑转移的患者相比，脑转移赋予了更具侵袭性的疾病表型，TKI 治疗的 PFS 显着缩短。此外，8 名患者 (16%) 在没有进展且与毒性作用无关的情况下撤回同意，这与研究结果有关。

　　我们的研究结果表明，联合使用奥希替尼/奥西替尼和贝伐单抗可能对 CNS 进展有效并具有保护作用。在 FLAURA 研究中，患有可测量和不可测量疾病的患者的 CNS 反应率为 66%，但在我们的研究中为 100%。FLAURA 研究中 20% 的患者发生中枢神经系统进展与我们研究中的 10%。两项研究均未达到中位 CNS PFS。中枢神经系统的有效性需要通过未来的随机研究来证实，因为我们患有可测量的 CNS 疾病的患者绝对数量很少（n = 6）。先前对一线奥希替尼的研究不需要基线和间隔 CNS 监测成像，这限制了进一步的比较并且未检测到无症状的 CNS 进展。1此外，参加 FLAURA 研究的患者中只有 36% 接受了基线 CNS 成像。与 RELAY（一线厄洛替尼和雷莫芦单抗）等其他研究的比较有限，因为 RELAY 排除了脑转移患者（约三分之一的患者），选择了预后较好的研究人群。需要对奥希替尼（有或没有贝伐单抗）进行随机研究，其中包括具有强制性基线和间隔 CNS 成像的脑转移患者，以更好地比较 CNS 有效性。

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