普纳替尼(ponatinib)治疗失败患者的长期预后较差

　　普纳替尼（Ponatinib）是一种泛酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对其他 TKI 失败的多难治 CML 患者有效。尽管反应率很高，但可能会产生抗药性或不耐受性。

　　方法：

　　我们对既往 TKI 难治的慢性 (CP) 和加速 (AP) 期 CML 患者的结果进行了回顾性审查，这些患者因耐药或不耐受而停用普纳替尼（Ponatinib）。

　　结果：

　　19 名 CP 患者因耐药性 (n=13)、毒性 (n=5) 和进行干细胞移植 (n=1) 而停药。停药时，14 人仍处于 CP，3 人进展为 AP，2 人进入急变期 (BP)。3 名 CP 患者改善了他们的细胞遗传学反应 (CyR) 以完成 CyR (CCyR)，2 名在 SCT 后，1 名在 omacetaxine 后。12 名患者（包括所有接受后续 TKI 治疗的患者）在停用普纳替尼（Ponatinib）时没有发生重大细胞遗传学反应，均未对治疗产生反应。17 名 AP 患者因耐药 (n=15) 或不耐受 (n=2) 而停止使用 ponatinib。停药时，14 人仍处于 AP，3 人进展为 BP。4 名患者接受了 SCT 治疗，1 名患者获得了主要的分子反应。用非 SCT 方法治疗的 12 名患者均未对后续治疗产生反应。停药后所有患者的中位生存期为 16.6 个月（CP、AP 和 BP 患者分别为 31、9 和 13 个月）。因毒性停用普纳替尼（Ponatinib）的患者中位生存期为 60 个月，因耐药而停用的患者中位生存期为 11 个月。

　　结论：

　　普纳替尼（Ponatinib）失败患者的长期预后较差，估计 1 年 OS 和 EFS 率分别为 54% 和 40%。这部分患者需要新的治疗方案。

　　根据一项关键的 II 期单臂研究（PACE 试验）的结果，Ponatinib 于 2012 年 12 月被快速批准用于其他 TKI 失败的 CML 患者。该研究显示 CML-CP 患者的临床获益，其中超过 90% 的患者曾接受过至少 2 次 TKI，MCyR、CCyR 和 MMR 率分别为 56%、46% 和 34%，在中位后报告随访 15 个月。估计这些患者中的大多数（91%）在 1 年时维持其 MCyR。AP 或 BP 患者的 MaHR（主要血液学反应）率分别为 58% 和 32%，表明在这种情况下也有临床益处。在患有 T315I（一种“看门人”突变）的 CML-CP 患者中，反应率甚至更高（72%），从而对所有其他可用的 TKI 产生耐药性。T315I 突变在高达 20% 的 TKI 耐药疾病患者中发生 。最近报道的 PACE 试验 4 年更新报告显示 41% 的 CML-CP 患者仍在接受研究治疗。其中，87% 和 74% 维持其 MCyR 和 MMR。CML-CP 和 CML-AP 的估计 4 年总生存率和无进展生存率分别为 77% 和 56%。

　　尽管普纳替尼（Ponatinib）取得了这些优异的结果，但一些患者主要是无反应的，而其他患者最终可能会失去反应并产生继发性耐药。Ponatinib 也可能与不良事件有关，最明显的是动脉血栓事件，这可能使某些患者的治疗不可持续，有时甚至在有充分反应的情况下也是如此。对普纳替尼（Ponatinib）耐药或不耐受的患者的治疗选择在既往暴露于 2 种或更多既往 TKI 或具有 T315I 突变的情况下受到限制。对普纳替尼（Ponatinib）失败的患者的结果，虽然预计会很差，但据我们所知，以前没有彻底描述过。在这份报告中，我们在 CP 或 AP 中接受 ponatinib 治疗且普纳替尼（Ponatinib）治疗失败的患者队列中展示了普纳替尼（Ponatinib）停药后的结果。正如预期的那样，结果很糟糕。很少有患者出现良好的反应，主要是 SCT，但总体生存期很短，中位生存期为 16 个月。尽管在治疗终止时仍处于 CP 的患者的预期中位生存期稍长，但仍不到 3 年。对于 AP 患者，中位生存期仅为 8.9 个月。将这些结果放在上下文中，据报道，伊马替尼失败后（即 1 次 TKI 失败后）的 3 年生存率为 72%，对于失败后仍处于 CP 的患者和 30% 的 AP。但总体生存期很短，中位数为 16 个月。尽管在治疗终止时仍处于 CP 的患者的预期中位生存期稍长，但仍不到 3 年。对于 AP 患者，中位生存期仅为 8.9 个月。将这些结果放在上下文中，据报道，伊马替尼失败后（即 1 次 TKI 失败后）的 3 年生存率为 72%，对于失败后仍处于 CP 的患者和 30% 的 AP。但总体生存期很短，中位数为 16 个月。尽管在治疗终止时仍处于 CP 的患者的预期中位生存期稍长，但仍不到 3 年。对于 AP 患者，中位生存期仅为 8.9 个月。将这些结果放在上下文中，据报道，伊马替尼失败后（即 1 次 TKI 失败后）的 3 年生存率为 72%，对于失败后仍处于 CP 的患者和 30% 的 AP。对于停止使用达沙替尼或尼罗替尼作为一线治疗的患者，预计 3 年生存率为 75%。对于既往接受过两次 TKI 的患者发表的数据较少。在一个系列研究中，既往接受过两次 TKI（伊马替尼和达沙替尼或尼罗替尼）且失败后接受第三次 TKI（即替代的第二代 TKI，达沙替尼或尼罗替尼）的患者预计中位生存期为 20 个月。由于目前有 5 种可用的 TKI（伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼和普纳替尼（Ponatinib）），自然的途径是尝试使用以前未用于给定患者的 TKI。然而，值得注意的是，在我们的系列中，即使在无法检测到 T315I 的情况下，在普纳替尼停药后接受另一次 TKI 的患者都没有表现出短暂的反应。这或许并不出人意料。预计其他 TKI 均不会在具有 T315I 突变的患者中引起任何反应，尽管这代表了我们患者的一小部分。在其他情况下，ponatinib 也可能优于其他药物。在伊马替尼耐药后的二线治疗中，达沙替尼、波舒替尼和尼罗替尼均在不到 50% 的患者中诱导 CCyR 。在接受伊马替尼和达沙替尼或尼罗替尼治疗的患者中，使用替代 TKI 的病例报告系列报告的 MCyR 率为 32%。在伊马替尼和达沙替尼或尼罗替尼之后使用博舒替尼的前瞻性系列中，MCyR 的累积率为 40% 。在 92% 曾接受过至少 2 次先前 TKI 和 56% 至少 3 次先前 TKI 的患者群体中使用普纳替尼（Ponatinib）的反应率，56% 有 MCyR（包括 46% 有 CCyR）。因此，对 TKI 缺乏反应，导致治疗较少的患者的反应率低于普纳替尼（Ponatinib）在多次 TKI 失败后诱导的反应率，这可能并不出人意料。因此，集体经验表明，随着越来越多的 TKI 失败，结果会恶化，预期的生存概率会缩短。

　　只有 3 名 CML-CP 患者在使用 ponatinib 失败后获得了持久的分子反应：两名在 SCT 后，一名在 omacetaxine 后。普纳替尼失败后的所有患者都应考虑 SCT，甚至可能更早。尽管 SCT 作为初始治疗已普遍失宠，并且很少在一次 TKI 失败后进行，但如果之前没有讨论过，需要第三次 TKI 的患者此时应开始考虑 TKI。ELN 建议所有患者在开始二线治疗时（如果出现警告信号则在诊断时）进行 HLA 分型，并将 SCT 作为三线治疗。我们应该承认，尽管这种策略似乎合理，但缺乏关于这些患者 SCT 后结果的数据。最近，Olavarria 等人。报道了来自欧洲血液和骨髓移植组织（EBMT）的一系列研究，包括 437 名接受第二代 TKI 的患者，其中 164 名患者先后接受了达沙替尼和尼罗替尼。在 CP 中移植的患者的预计存活率为 67%。需要更多数据来更好地了解 SCT 在这种情况下的风险和益处，以及普纳替尼（Ponatinib）失败后的结果，但 ELN 建议在两次 TKI 失败后考虑 SCT 是合理的。

　　总之，对普纳替尼（Ponatinib）产生耐药或不耐受的患者预后不佳，对后续治疗的反应概率很小，生存期预期也很短。在此范围内，与对普纳替尼（Ponatinib）不耐受的患者相比，对普纳替尼（Ponatinib）不耐受的患者可能有更好的结果。对于这一小部分但重要的患者亚群，需要新的治疗选择。

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