乐伐替尼(Lenvatinib)联合依维莫司治疗转移性肾癌引起的高血压

　　多激酶抑制剂 (MKI) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂通过减少血管生成和肿瘤生长来延长治疗转移性肾细胞癌 (mRCC) 的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在这方面，MKI 乐伐替尼（Lenvatinib）和 mTOR 抑制剂依维莫司被证明在单独使用时有效，但在联合使用时更有效。最近，这两种药物都被纳入临床试验，从而产生了治疗 mRCC 的国际临床指南。2016 年 5 月，乐伐替尼获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，可与依维莫司联合使用，用于治疗一种既往抗血管生成疗法后的晚期肾细胞癌。用乐伐替尼和依维莫司治疗 mRCC 的一个主要问题是动脉高血压的严重不良事件 (AE)。在依维莫司和乐伐替尼联合治疗期间，42% 的患者出现高血压，而单用依维莫司治疗的患者中有 10% 和仅乐伐替尼治疗的患者中有 48% 出现高血压。乐伐替尼（Lenvatinib）对高血压、心力衰竭和其他不良事件有警告和注意事项。因此，有必要对患者进行仔细监测。心力衰竭和其他不良事件。因此，有必要对患者进行仔细监测。心力衰竭和其他不良事件。因此，有必要对患者进行仔细监测。

　　乐伐替尼和依维莫司被用作 mRCC 的二线治疗。单独使用乐伐替尼的抗血管生成和抗肿瘤活性不足以治疗 mRCC。然而，与 mTOR 抑制剂依维莫司联合使用可增强活性。在人 RCC 的小鼠异种移植物中，乐伐替尼（Lenvatinib）和依维莫司的组合比单独使用每种药物更能抑制人内皮细胞生长、管形成、VEGF 信号传导和肿瘤生长。

　　批准用于 mRCC 一线和二线治疗的 mTOR 抑制剂是依维莫司和西罗莫司。mTOR 抑制剂的一线治疗仅推荐给预后不良的患者。2009 年 3 月，当一线治疗失败时，FDA 批准依维莫司作为晚期 RCC 的二线治疗。特别是，如果 VEGF 靶向药物的一线治疗失败，依维莫司被批准用于 mRCC 患者的二线治疗。证据支持在一线治疗失败后，与安慰剂相比，依维莫司可将中位 PFS 提高约 2 个月，但与作为一线治疗的安慰剂相比，没有显示出治疗效果。

　　与依维莫司作为二线治疗的单一疗法相比，依维莫司和乐伐替尼联合治疗可改善 PFS 和 OS。一项多中心 II 期随机对照试验 (RCT) 发现，依维莫司联合乐伐替尼的中位 PFS 为 14.6 个月，而依维莫司作为二线单药治疗的中位 PFS 为 5.5 个月（HR：0.40；95% CI：0.24–0.68；p= 0.0005）。在一项回顾性、盲法审查中发现，在接受乐伐替尼和依维莫司联合治疗的组中，与单独接受依维莫司的组相比，PFS 显着改善。I 期试验探索了联合乐伐替尼和依维莫司治疗 mRCC 作为二线治疗的效果。最大耐受剂量 (MTD) 为每天 18 mg lenvatinib/5 mg 依维莫司。部分缓解率为 30%（95% CI：11.9-54.3%）。中位 PFS 为 330 天（95% CI：157-446 天）。6 个月 PFS 率为 72.1%（95% CI：48.8-95.4%），12 个月 PFS 率为 49.5%（95% CI：22.7-76.2%）。

　　高血压是最常见的 AE 之一，发生率为 40%。一项 II 期 RCT 显示，在先前的 VEGF 单药治疗失败后，mRCC 的 PFS 从 5.5 个月（依维莫司单药治疗）显着改善至 14.6 个月（伦伐替尼和依维莫司联合治疗）（HR 0.40；CI：0.24–0.68）。在该试验中，与乐伐替尼作为二线治疗的单一疗法相比，乐伐替尼联合依维莫司并未改善 PFS（HR 0.66；CI：0.39–1.10；p= 0.12）。三个研究组（联合乐伐替尼/依维莫司对比乐伐替尼对比依维莫司）的 OS 没有显着差异。

　　已知乐伐替尼（Lenvatinib）治疗会显着增加所有级别高血压（47%）和高级别高血压（17.7%）的风险。因此，必须监测接受乐伐替尼的患者的血压，并使用抗高血压药物治疗或在必要时减少剂量。与乐伐替尼治疗 RCC 相关的常见 3 级 AE 是高血压（2%）、恶心（8%，所有级别 62%）、腹泻（2%，所有级别 72%）、肌痛（2%，所有级别 14%）、和疲劳（8%，所有年级 50%）。使用 VEGF 激酶抑制剂治疗时，15-60% 的患者会出现高血压。单独依维莫司可导致高血压（2% 3/4 级对 10% 所有级别）、疲劳（40% 对 2%）、腹泻（34% 对 2%）、肾功能衰竭（12% 对 2%） 、出血事件（26% 对 2%）、恶心（16% 对 0%）、肌痛（32% 对 0）和口腔炎症（16% 对 0%）。两种药物的联合治疗显着增加了 3/4 级 AE 的风险，而与单药治疗相比，所有级别 AE 的发生率基本保持不变或仅略有增加。最常见的 AE 是高血压（所有级别 42% 对 13% 3/4 级）、疲劳（73% 对 18%）、腹泻（81% 对 19%）、肾功能衰竭（18% 对 10% )、出血事件 (32% vs. 6%)、恶心 (45% vs. 5%)、肌痛 (55% vs. 5%) 和口腔炎症 (44% vs. 5%)。

　　新血管生成和肿瘤生长信号通路的多激酶和 mTOR 抑制剂显着有效地改善 mRCC 的 PFS 和 OS 。不幸的是，这些药剂与许多AE有关。乐伐替尼（Lenvatinib）和依维莫司联合治疗的常见且可能严重共病甚至致命的 AE 是动脉高血压。乐伐替尼/依维莫司治疗 mRCC 的发病机制是多因素的。

　　目前，mRCC 终末期患者的降压治疗策略符合一般心血管降压策略，并且有研究表明与任何抗高血压药物联合治疗不会降低酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的抗肿瘤活性。这里的问题是高血压负面影响的传统心血管预测因子是否与心脏病患者的高血压 mRCC 亚组相关，因为与其他高血压患者组相比，mRCC 组的 5 年生存率极低.

　　用多激酶和 mTOR 抑制剂治疗 RCC 引起的高血压在许多方面不同于其他形式的高血压。各种治疗特异性致病因素可能成为未来抗高血压治疗的潜在选择性靶点。另一个未来的策略可能是开发具有高特异性和敏感性的工具，用于预测严重高血压对 RCC 患者使用多激酶和 mTOR 抑制剂治疗的风险。在开始使用多激酶和 mTOR 抑制剂治疗之前，有可能出现严重高血压的患者可能会从抗高血压治疗中受益。抗 VEGF 抗体诱发的高血压明显可以通过与一氧化氮供体同时治疗来降低，这可以诱导血管舒张 [2]。未来的研究需要阐明是否有可能设计新的多激酶/mTOR 或其他信号通路抑制剂，以改善 mRCC 的 PFS 和 OS，而不会引起动脉高血压和其他与发病率和死亡率增加相关的 AE。多激酶/mTOR抑制剂治疗与明显动脉高血压的净效应是否有利于抗癌治疗主要取决于高血压的严重程度和抗高血压治疗的效果，需要对每个患者进行临床评估。

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