奥希替尼(Osimertinib)治疗具有罕见EGFR突变的肺癌

　　大约 10% 的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有罕见的突变。在这里，我们报告了奥希替尼（Osimertinib）对携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者的疗效和安全性。

　　患者和方法

　　这是在韩国进行的一项多中心、单臂、开放标签的 II 期研究。经组织学证实具有除外显子 19 缺失、L858R 和 T790M 突变以及外显子 20 插入以外的 EGFR 突变的转移性或复发性 NSCLC 的患者符合研究条件。通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版每 6 周评估一次客观反应率的主要终点。次要终点是无进展生存期、总生存期、反应持续时间和安全性。

　　结果

　　2016 年 3 月至 2017 年 10 月期间，共招募了 37 名患者。除了一名患者在开始治疗后撤回同意外，所有患者都可以进行评估。中位年龄为 60 岁，其中 22 人 (61%) 为男性。在患者中，61% 的患者接受奥希替尼作为一线治疗。鉴定的突变为 G719X（n = 19；53%），其次是 L861Q（n = 9；25%）、S768I（n = 8；22%）和其他（n = 4；11%）。客观缓解率为 50%（36 名患者中的 18 名；95% CI，33% 至 67%）。中位无进展生存期为 8.2 个月（95% CI，5.9 至 10.5 个月），未达到中位总生存期。中位缓解持续时间为 11.2 个月（95% CI，7.7 至 14.7 个月）。任何级别的不良事件包括皮疹（n = 11；31%）、瘙痒（n = 9；25%）、食欲下降（n = 9；25%）、腹泻（n = 8；22%）和呼吸困难（ n = 8；22%)，但所有不良事件都是可控的。

　　结论

　　奥希替尼（Osimertinib）在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中表现出良好的活性和可控的毒性。

　　这是第一项前瞻性研究，在一项多中心 II 期研究中证明了第三代 EGFR TKI 奥希替尼（Osimertinib）在非常见 EGFR 突变患者中的疗效，不包括外显子 20 插入。在总共 36 名患者中，ORR 为 50%，中位 PFS 为 8.2 个月。鉴于罕见的 EGFR 突变构成了一组异质的遗传改变，这种高反应率和长 PFS 具有临床意义。

　　由于具有高分子异质性和低流行率，EGFR TKIs对具有罕见EGFR突变的NSCLC的临床疗效数据仍然不足。响应率对EGFR TKIs在NSCLC患者用致敏EGFR突变（外显子19个缺失或L858R）是大约60％至80％，而对于第一或第二代TKI的患者的疗效与NSCLC与可用数据作为回顾性或事后分析的结果，罕见的 EGFR 突变是不一致的。在 NEJ002 试验中，与具有常见 EGFR 突变（20%v76%；2.2 个月v11.4 个月）。相反，Wu 等人报告称，在 57.1% 的 Gly719 或 Leu861 突变患者中观察到对吉非替尼或厄洛替尼的客观反应，PFS 为 6.0 个月。最近，杨等人报告了对来自 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验人群的阿法替尼数据的事后分析。EGFR罕见突变患者接受阿法替尼治疗后，ORR为71%，PFS为11个月，T790M或外显子20插入突变患者的ORR为9%～14%，PFS小于3个月。基于这些结果，美国食品和药物管理局将阿法替尼的适应症扩大到包括转移性 NSCLC 患者的一线治疗，这些患者的肿瘤具有非耐药性 EGFR 突变，包括 L861Q、G719X 和 S768I。该研究最初侧重于同时具有 EGFR 致敏突变和罕见突变的患者。相比之下，我们的研究只关注不常见的突变。我们通过不常见的突变类型进行了子集分析。外显子 18 G719X 突变在罕见突变中最为常见。这通常被认为是一种致敏突变，其 ORR 和疾病控制率可与常见 EGFR 突变相媲美。吴等记录了接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的 G719X 突变患者的 ORR 为 53.3% 和 PFS 为 8.1 个月。相比之下，阿法替尼的 ORR 为 77.8%，PFS 为 13.8 个月。在当前的研究中，ORR 和 PFS 分别为 53% 和 8.2 个月。尽管应谨慎进行交叉试验比较，但奥希替尼在 G719X 突变患者中显示出与其他 EGFR TKI 相当的缓解率。外显子 21 L861Q 是第二个最常见的罕见 EGFR 突变，被认为是一种致敏突变。在临床前研究中，L861Q 突变对第一代 TKI 耐药，而它可能对阿法替尼或奥希替尼敏感。Chiu 等人报告了最大的携带 L861Q 突变的 NSCLC 患者队列。在 54 名患者中，第一代 TKI 厄洛替尼或吉非替尼的 ORR 为 40%，PFS 为 8.1 个月。在 Yang 等人的事后分析中，阿法替尼的ORR 为 56%，PFS 为 8.2 个月。相比之下，我们的结果表明 ORR 为 78%，PFS 为 15.2 个月，这比其他罕见突变的临床结果更好。我们建议奥希替尼可以作为该突变的另一种治疗选择。第三个最常见的罕见突变是外显子 20 S768I 突变。研究之间具有这种突变的临床数据不一致。邱等人据报道，只有 S768I 突变的患者使用第一代 EGFR TKI 的 ORR 仅为 33.3%。相比之下，阿法替尼的 ORR 为 100%（8 个中的 8 个），中位 PFS 为 14.7 个月。考虑到该队列中包括两名 L858R 患者，在解释结果时应强调谨慎。我们的研究表明，仅具有 S768I 突变的患者的 ORR 为 38%，PFS 为 12.3 个月。

　　总之，据我们所知，这项研究是奥希替尼（Osimertinib）在具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中的第一项前瞻性研究。在携带罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，奥希替尼与高反应率、令人鼓舞的 PFS 和长期 DoR 相关，且毒性可控。尽管对少数患者进行了评估，但基于本研究，可以考虑将奥希替尼作为具有罕见 EGFR 突变的 NSCLC 患者的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：