卡马替尼(INC280)对晚期肝细胞癌患者有效性和安全性

　　这项 II 期研究的目的是确定 MET 酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼 (INC280) 在 MET 失调的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中的临床活性，并评估生物标志物与反应的安全性、药代动力学和相关性。

　　方法：

　　这项 II 期、开放标签、单臂研究在剂量确定阶段评估了每日两次 (BID) 口服卡马替尼，利用贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 进行过量控制标准、安全性、药代动力学和药效学的升级确定推荐的扩展剂量 (RDE) 的信息，以评估 MET 失调的 HCC 患者的疗效。

　　结果：

　　共有38名患者接受治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼 (INC280)300 mg BID 胶囊（n = 8），在扩展中，患者 根据 BLRM接受 600 mg BID 胶囊（n = 28）或 400 mg BID 片剂（n= 2）及其他相关临床资料。在治疗的前 28 天未观察到预定义的合格不良事件 (AE)，RDE 为 600 mg BID 胶囊（等效于 400 mg BID 片剂的药代动力学）。最常见的因果 AE 是恶心 (42%)、呕吐 (37%) 和腹泻 (34%)。在扩展阶段，在 10 例 MET 高 HCC 患者的亚组中，总体反应率为 30%，其中包括 1 例持久完全反应（>600 天）和 2 例部分反应[1 例持久（>600 天）]。

　　结论：

　　RDE 的单药卡马替尼 (INC280) 可耐受，安全性可控。在一部分 MET 失调（MET 高）HCC 患者中观察到抗肿瘤活性。

　　从 2013 年 3 月 25 日到主要分析截止日期 2017 年 2 月 28 日，共治疗了 38 名患者。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼 300 mg BID 胶囊（n = 8）治疗，在剂量扩展阶段，患者接受 600 mg BID 胶囊（n = 28）或 400 mg BID 片剂（n = 2) 基于 BLRM 和其他相关临床数据，包括在晚期实体瘤患者的 I 期研究中确定的 RP2D。所有患者均为东亚人，大多数为中度至低分化 HCC，平均年龄为 55.6 岁，89% 为男性，53% 的 ECOG 体能状态为 0，39% 的患者存在远处转移。总体而言，12/38 名患者（300 mg BID 胶囊剂量递增组中的 2 名患者，600 mg BID 胶囊扩大组中的 8 名患者，以及 400 mg BID 片剂扩大组中的 2 名患者）的肿瘤特征为 MET 高（MET IHC 强度评分在⩾ 50% 肿瘤细胞中为 3+，或在⩾50% 肿瘤细胞中为 2+ 加上FISH 的METGCN ⩾5）。在数据截止时，36/38 名患者停止治疗（61% 因疾病进展；24% 因 AE），2 名患者正在接受持续治疗。

　　在研究的剂量确定阶段，8 名患者入组并接受 300 毫克 BID 胶囊治疗，6 名患者可根据 BLRM [受剂量过量控制 (EWOC) 标准升级]、PK/PD 指导的剂量决策分析进行评估、临床和实验室因素。在任何这些患者中均未观察到符合条件的 AE（由研究者评估的与卡马替尼治疗相关的预定义 AE 或异常实验室值），并且基于 BLRM，并结合相关临床研究的数据作为先验信息，在剂量扩展阶段确定了 600 mg BID（胶囊）。卡马替尼片剂的开发是为了提高患者的便利性和依从性，max) 和曲线下面积 (AUC) 在稳态] 比 600 毫克胶囊在测试的相同剂量水平下，但在考虑变异系数的范围内。总体而言，在研究的扩展阶段，26/30 的患者接受了 600 毫克 BID 胶囊剂型的卡马替尼，并且没有转换为片剂形式。只有两名正在服用 600 毫克 BID 胶囊的患者改用片剂配方，两名患者开始使用卡马替尼 400 毫克 BID 片剂配方。

　　PK 分析表明，卡马替尼 (INC280) 300 mg BID 胶囊吸收迅速，达到最大血浆浓度的中位时间 (Tmax) 为 2.0 小时，geomean Cmax为 2143.5 ng/ml，geomean AUC0-12 h为 7739.8 ng h /ml（周期 1 第 1 天）。卡马替尼的剂量标准化稳态暴露量与其他卡马替尼临床试验中的暴露量相当。探索性分析表明，PK暴露均HCC患者相似。

　　所有患者（跨越剂量递增和扩展阶段）都经历了至少一次 AE。无论因果关系如何，常见 (>30%) 的 AE 是恶心 (42%)、呕吐 (37%)、腹泻 (34%)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 以及食欲增加和减少（均为 32%）。常见 (>5%) 的 3 级或 4 级 AE，无论因果关系如何，是 AST 升高 (24%)、血胆红素升高 (16%)、贫血 (8%) 和高胆红素血症 (8%)。怀疑与研究药物相关的最常见 (⩾10%) AE 是恶心 (39%)、呕吐 (32%)、疲劳 (21%)、血肌酐升高 (13%) 和腹泻 (11%）。大多数药物相关 AE 是轻微的，药物相关 3/4 级 AE 仅发生在 5 名患者中（13%）。19 名 (50%) 患者报告了严重 AE，常见的是腹痛、急性肾损伤和食管静脉曲张（各 2 名患者）。只有一名患者出现疑似与研究治疗相关的严重 AE（3 级呕吐）。共有 9 名患者 (24%) 发生 AE 导致停用卡马替尼 (INC280) ，其中两名患者发生疑似与卡马替尼相关的 AE [AST 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 增加，淀粉酶增加]。

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