阿帕他胺/阿帕鲁胺治疗雄激素受体突变前列腺癌患者

　　雄激素受体 (AR) 配体结合域 (LBD) 中的突变，例如 F877L 和 T878A，与对下一代 AR 导向疗法的耐药性有关。ARN-509-001 是一项 I/II 期研究，评估了阿帕鲁胺（阿帕他胺）在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中的活性。在这里，我们评估了阿帕鲁胺治疗的 CRPC 患者中 11 种相关 AR-LBD 突变的类型和频率。

　　患者和方法

　　在试验 ARN-509-001 中评估了非转移性 CRPC (nmCRPC) 和转移性 CRPC (mCRPC) 患者在醋酸阿比特龙和泼尼松 (AAP) 治疗前或后（暴露≥6 个月）的基线和疾病进展的血液样本.使用称为 BEAMing（珠子、乳化、扩增和磁性）（Sysmex Inostics' GmbH）的基于数字聚合酶链反应的方法检测循环肿瘤 DNA 中的突变。

　　结果

　　在 97 名患者中，51 名患有 nmCRPC，25 名患有 AAP 初治 mCRPC，21 名患有 AAP 后 mCRPC。93 人在基线时的突变分析是可评估的，93 人中有 82 人在进展时进行了评估。基线时检测到的 AR 突变的总频率为 7/93 (7.5%)，进展时为 6/82 (7.3%)。82 名 (3.7%) mCRPC 患者中的 3 名（2 名 AAP 初治患者和 1 名 AAP 后患者）在阿帕鲁胺治疗期间获得了ARF877L。在基线时，93 名 (3.2%) 后 AAP 患者中有 3 名可检测到ART878A，在继续阿帕他胺治疗 12 个月的 1 名患者在阿帕他胺治疗后丢失。

　　结论

　　使用灵敏的 BEAMing 检测在基线 (7.5%) 和进展 (7.3%) 时检测到的突变的总体频率较低，这表明基于该检测，AR-LBD 突变（如 F877L 和 T878A）不是重新引发的常见因素或对阿帕鲁胺（阿帕他胺）获得性耐药。

　　靶向 AR 信号通路的药物带来的生存益处已经改变了 mCRPC 的管理。尽管如此，三分之一的患者对第二代 AR 靶向疗法没有反应，而且大多数最初有反应的患者会对这些药物产生耐药性。由于无法确定最有可能对特定 AR 靶向药物有反应（或无反应）的患者，尚未确定这些患者的最佳治疗方法以及如何最好地对可用的延长生命疗法进行排序。这表明需要预测性分子生物标志物来更好地为治疗选择提供信息。在这里，我们报告了使用 BEAMing 测定法对 3 个不同队列（nm、转移性 AAP 初治和转移性 AAP 后转移）中阿帕鲁胺 II 期研究的样本进行 ctDNA 测序的结果。选择该测定是因为与其他人使用的 AR 外显子 8 测序方法相比，它具有更高的灵敏度。

　　总体而言，我们测试了源自 5 个密码子中 11 个可能氨基酸改变的 5 个突变，其中包括：F877L（n = 5）、T878A（n = 4） 、W742C (n = 1)、V716M (n = 1) 和 H875Y (n = 2)。最常见（发生在一名以上受试者中）是ARF877L 和ART878A，LBD 突变与实验室模型和临床中对恩杂鲁胺和阿帕鲁胺 (ARF877L) 耐药相关和阿比特龙 (ART878A)。

　　暴露于阿帕鲁胺（阿帕他胺）后，mCRPC 队列中ARF877L 突变的频率（即每个基因组等效物的突变 AR 的拷贝数）增加，这表明预先存在的克隆可能通过治疗进行阳性选择。在基线时具有ARF877L 突变的 2 名患者在用阿帕鲁胺治疗后的 12 周 PSA 下降 > 50%。值得注意的是，两者在基线时的突变频率都相对较低 (<0.05%)，但在进展时增加。另一名未接受 AAP 的 mCRPC 患者继续接受研究 24.9 个月，并在进展时获得了ARF877L 突变（突变频率，0.72%），这表明继发性耐药的可能机制。增强现实基线时在任何 AAP 后 mCRPC 患者中均未检测到 F877L。一名 AAP 后患者在阿帕鲁胺治疗进展时获得了ARF877L 突变；然而，该患者的突变频率较低 (0.04%)，仅接受了 3.4 个月的研究，PSA 升高，这可能表明在既往 AAP 暴露的情况下，除了产生ARF877L 之外，还有其他耐药性方法。

　　尽管之前ARF877L 与对阿帕鲁胺（阿帕他胺）和恩杂鲁胺的耐药性相关，但在我们的研究中接受阿帕鲁胺（阿帕他胺）治疗的 CRPC 患者的ARF877L 突变从头获得率很低[82 名患者中的 3 名 (4%)] 即使使用灵敏的 BEAMing 方法。毫不奇怪，在之前没有接触过第二代 AR 拮抗剂的患者中，基线时检测到ARF877L 的频率较低 [93 人中的 2 人 (2%)]，并且这些突变的存在并不能排除使用阿帕鲁胺的 PSA 下降。进展时突变频率的增加确实表明ARF877L 突变可能导致 apalutamide 耐药，尽管在本研究中这些突变在接受 apalutamide 治疗的患者中发生的频率很低。

　　在 2 名 AAP 后患者中使用阿帕鲁胺（阿帕他胺）进行二线治疗导致治疗期间先前存在的ART878A 突变减少或消失。鉴于ARF877L 和ART878A 突变的频率较低，它们不太可能在 CRPC 患者对阿帕鲁胺的原发性或获得性耐药机制中起主导作用。微信扫描下方二维码了解更多：