托法替尼(tofacitinib)治疗UC的作用

2021-11-29 作者: 康安途医疗旅游

  对溃疡性结肠炎 (UC) 病理生理学理解的最新进展导致我们的治疗库扩大。包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇、硫嘌呤和钙调神经磷酸酶抑制剂在内的传统治疗方案无法控制很大一部分患者的疾病。接受肿瘤坏死因子抗体(抗 TNFα)治疗的患者中,大约 25% 至 50% 对治疗无反应。托法替尼(tofacitinib)是一种新型口服小合成分子,可抑制同源酶家族,称为 Janus 激酶,可调节参与 UC 发病机制的多种关键细胞因子。II 期和 III 期试验在 UC 中显示出有希望的结果,领导食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准其用于诱导和维持中度至重度 UC 缓解的管理。在此,我们回顾了托法替尼治疗 UC 的作用。

  托法替尼(tofacitinib)是最早研究的 JAK 抑制剂之一。在移植和关节炎的临床前动物模型中证明了显着的免疫抑制作用后,托法替尼进入了 RA 患者的临床试验。Tofacitinib 已在各种其他免疫介导的疾病(包括 PsA 和 UC)中进行了进一步评估。

  为了发挥其药理作用,托法替尼在细胞内扩散,然后与 JAKs 激酶结构域催化裂隙中的三磷酸腺苷 (ATP) 结合位点结合。该作用抑制 JAK 随后的磷酸化和 STAT 激活,并减弱下游细胞因子的产生,从而下调免疫反应。

  托法替尼是一种泛 JAK 抑制剂。尽管体外研究表明托法替尼抑制人类细胞中的 JAK1、JAK2、JAK3,并在较小程度上抑制 TYK2,但体内研究表明它优先抑制 JAK1 和 JAK3 通路。因此,托法替尼显示出在更大程度上破坏来自 JAK3 和 JAK1 依赖性细胞因子(例如,IL-2、IL-6、干扰素 [IFN]、IL-12、IL-4、IL-7、 IL-15 和 IL-21),影响淋巴细胞活化、增殖和功能,这些对 UC 中观察到的免疫炎症反应的多个方面至关重要。

  托法替尼(tofacitinib)在 UC 中的治疗效果

  在两项名为 OCTAVE(溃疡性结肠炎中托法替尼的口服临床试验)的多中心、双盲、安慰剂对照的 3 期试验中,研究了托法替尼对中度至重度活动性 UC 患者诱导缓解的疗效。1139 名符合条件的患者随机 (4:1) 接受托法替尼 10 毫克或安慰剂,每天两次,为期 8 周。患者患有中度至重度活动性(平均 Mayo 总分:9)广泛性结肠炎(52%),中位病程为 6 年,平均年龄为 41 岁,其中 59% 的参与者为男性,80% 为白种人。大约 70% 的患者既往使用过生物制剂或皮质类固醇以外的免疫抑制剂治疗失败,52% 的患者使用抗 TNFα 治疗失败(56% 的主要无反应者),46% 的患者在入院时服用口服皮质类固醇。在治疗期间允许使用氨基水杨酸盐或泼尼松龙高达 25 mg OD,但不允许使用免疫调节剂或生物疗法。主要终点是 8 周时的临床缓解(定义为总 Mayo 评分≤2 分,没有单个子评分 >1、直肠出血分项评分为 0)。关键的次要终点是 8 周时的粘膜愈合(MH 定义为内窥镜评分为 0 或 1)。托法替尼组在 8 周时的临床缓解率为 19% 和 17%,而安慰剂组在 OCTAVE Induction 1 和 2 中的缓解率分别为 8% 和 4%(两种比较均具有统计学意义)。

  托法替尼组 31% (OCTAVE 1) 和 28% (OCTAVE 2) 达到 MH,而安慰剂组分别为 16% 和 12% (p<0.001)。

  在这两项诱导试验中,亚组分析显示,TOF 与安慰剂相比,在种族来源、既往抗 TNFα 经验和同时使用氨基水杨酸盐方面的疗效没有显着差异。在所有访问中,与安慰剂相比,接受 TOF 的患者在部分 Mayo 评分方面有更大的改善,并且大便频率显着降低。

  托法替尼(tofacitinib)对健康相关生活质量 (HRQoL) 的影响

  托法替尼对 HRQoL 的影响在单个 II 期、两个 OCTAVE Induction 和单个 OCTAVE Sustain 试验中进行了研究。这是在 II 期试验中使用疾病特异性炎症性肠病问卷 (IBDQ) 以及在其他试验中使用 IBDQ 和通用 SF-36v2®健康调查 (SF-36) 进行的。

  在 II 期试验中,IBDQ 在基线(第 1 天)完成,所有治疗组的总分相似,范围从 123.2 到 134.5。在第 8 周,与所有五个治疗组(第 8 周的范围为 149.6-175.4)的基线测量值相比,平均 IBDQ 总分按剂量成比例地改善,并且改善显着高于安慰剂(p = 0.001)仅对于那些每天两次接受托法替尼 15 毫克。发现内镜缓解患者的 IBDQ 评分显着高于未达到内镜缓解的患者。

  在两个感应试验中,与接受安慰剂的患者相比,接受托法替尼 10 mg 每天两次治疗的患者(40.7 和 44.6)与基线 IBDQ 的平均变化更高(21.0 和 25.0,p <0.0001)。SF-36 也观察到了类似的结果,SF-36 测量了身体和心理组件摘要 (PCS/MCS) 中相对于基线的平均变化。OCTAVE 诱导 1 和 2 试验显示,接受托法替尼 10 mg 的患者的 PCM 6.8 和 6.8 以及 MCS 6.8 和 7.6,对比接受安慰剂的患者的 PCS 2.5 和 4.6 和 MCS 3.5 和 4.4(p < 0.01)。在这两项试验中,发现 HRQoL 与临床缓解和粘膜愈合显着相关。在 Sustain 试验中,IBDQ 在第 8、16、24、32、40 和 52 周完成,而 SF-36 在第 24 和 52 周完成。在第 52 周,与安慰剂相比,托法替尼维持了 IBDQ 总分相对于基线的变化(每天两次服用 5 毫克的患者为 3.7,服用 10 毫克的患者为 4.8)(-26.5,p < 0.0001)。观察到的 PCS 变化的结论(托法替尼 5 和 10 毫克每天两次为 0,0.3,安慰剂为 -5.2,p<0.0001)和 MCS 子评分(托法替尼 5 和 10 毫克为 -6.7,安慰剂为 -1,0.1 与 -6.7) , p<0.0001) SF-36 是相似的。

  总体而言,与安慰剂相比,托法替尼可显着改善 HRQoL,这与临床和内镜缓解密切相关。当重新分析诱导和维持试验的数据时,使用相对更严格的 IBDQ 标准缓解(总分≥190)和反应(从基线增加≥30 分),得出了类似的结论。微信扫描下方二维码了解更多:

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