迈吉宁/曲美替尼在转移性BRAF突变黑色素瘤患者中的反应率

2021-11-26 作者: 康安途医疗旅游

  BRAF突变主要通过激活 MEK 促进黑色素瘤细胞增殖和存活。本研究的目的是确定选择性变构 MEK1/MEK2 抑制剂曲美替尼 (迈吉宁) 在转移性BRAF突变黑色素瘤患者中的反应率 (RR)。

  患者和方法

  这是一项有两个队列的开放标签、两阶段、II 期研究。先前接受过 BRAF 抑制剂治疗(队列 A)或接受化疗和/或免疫疗法(未使用 BRAF 抑制剂;队列 B)的转移性BRAF突变黑色素瘤患者被纳入研究。患者每天一次口服接受 2 mg 曲美替尼。

  结果

  在队列 A(n = 40)中,没有确认的客观反应,11 名患者(28%)病情稳定(SD);中位无进展生存期 (PFS) 为 1.8 个月。在队列 B(n = 57)中,有 1 名(2%)完全缓解,13 名(23%)部分缓解(PR)和 29 名(51%)患者(51%)患有 SD(确认 RR,25%);中位 PFS 为 4.0 个月。BRAF K601E和BRAF V600R各一名患者的PR 延长。所有患者最常见的治疗相关不良事件是皮肤相关毒性、恶心、外周水肿、腹泻、瘙痒和疲劳。未观察到皮肤鳞状细胞癌。

  结论

  曲美替尼 (迈吉宁) 耐受性良好。在先前接受化疗和/或免疫疗法治疗的 BRAF 抑制剂初治患者中观察到显着的临床活性。在先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者中,观察到作为序贯治疗的最低临床活性。总之,这些数据表明 BRAF 抑制剂耐药机制可能赋予对 MEK 抑制剂单药治疗的耐药性。这些数据支持对曲美替尼在 BRAF 抑制剂初治BRAF突变型黑色素瘤中的进一步评估,包括罕见形式的BRAF突变型黑色素瘤。

  自从在黑色素瘤中发现频繁的BRAF突变以来,该疾病的治疗方法取得了相当大的进展。继曲美替尼 FIH 研究取得良好结果后,曲美替尼 (迈吉宁) 在此 II 期研究中进一步评估了先前接受过或不接受 BRAF 抑制剂治疗的BRAF突变型黑色素瘤患者。在本研究开始时,Vemurafenib 尚未获得美国食品和药物管理局的批准。

  在这项研究中,先前接受过化疗和/或免疫疗法但未接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者(队列 B)接受了标准疗法的显着预处理,并且主要患有 AJCC 分期 M1c 疾病(75%);该队列中 21% 的患者有治疗过的脑转移病史。已确认的 RR (25%),包括一名 M1c 期疾病患者的 CR,以及可测量肿瘤减少的患者数量,表明在该患者群体中具有显着的临床活性。RR、中位反应持续时间和 PFS 与 FIH和 III 期研究的相似。尽管在相似的患者人群中,曲美替尼的客观 RR 低于 BRAF 抑制剂报告的那些,此处报告的估计 6 个月和 12 个月生存率和中位 OS 具有可比性。使用曲美替尼和 BRAF 抑制剂观察到的不同 RR 的基础尚不清楚,但可能是因为不同的作用模式、通路抑制程度或获得性耐药机制。在该队列中,54% 的患者在疾病进展后接受了 BRAF 抑制剂或伊匹单抗治疗,其中一些患者在接受曲美替尼治疗后疾病进展超过 1 年仍然存活。在这项研究中,客观和持久的反应不限于BRAF V600E或V600K突变,这表明曲美替尼可能在BRAF突变黑色素瘤中具有广泛活性。

  根据临床前研究结果(葛兰素史克公司,未发表的数据),本研究中的平均稳态曲美替尼 (迈吉宁) 给药前浓度通常与之前观察到的及以上 10.4 ng/mL 的目标浓度相当。这些数据表明,靶抑制在整个给药间隔期间保持不变,并且结合其在临床评估的 MEK 抑制剂中独特的暴露特征,可以解释为什么曲美替尼表现出比类似患者人群中其他 MEK 抑制剂报告的更高的 RR。

  该研究表明,在接受 BRAF 抑制剂治疗后出现进展的患者(队列 A)中,曲美替尼作为序贯治疗的临床活性极低。只有 5 名患者 (13%) 接受曲美替尼治疗≥16 周。该队列中对曲美替尼有反应的两名患者不是 BRAF 抑制剂难治的,而是 BRAF 抑制剂不耐受的。该队列中最低限度的活动可能是由于多种因素造成的,包括大量的预处理(50% 之前接受过三种或更多的治疗)。或者,获得性 BRAF 抑制剂耐药机制也可能对曲美替尼单药治疗产生耐药性,这证实了临床前模型的数据。

  曲美替尼 (迈吉宁) 治疗耐受性良好,患者大多经历 1 级或 2 级 AE。大多数患者耐受每天 2 mg 的曲美替尼剂量而没有减少剂量,只有 3% 的患者因治疗相关的 AE 停用曲美替尼。AE 谱与 MEK 抑制剂的类效应一致。CSR 很少被观察到,并且没有 RVO 事件。皮肤相关毒性和腹泻是最常见的 AE,仅通过支持治疗即可得到充分控制;重要的是,没有与治疗相关的皮肤鳞状细胞癌的报告,这在 BRAF 抑制剂治疗中很常见。在 6 名患者 (6%) 中观察到与治疗相关的高血压,这可能是一类效应,因为在 8.1% 的服用司美替尼的患者中也报告了高血压。需要额外的研究来了解与曲美替尼相关的高血压。重要的是,中断曲美替尼治疗后,心脏、眼科和肝脏事件并不常见且可逆。

  这里提供的数据表明,曲美替尼 (迈吉宁) 在先前接受过治疗的转移性BRAF突变黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和临床活性,这些患者没有接受过 BRAF 抑制剂治疗或没有进展。活性是广泛的,在具有BRAF V600E、V600K和罕见BRAF突变的患者中观察到客观反应。需要额外的临床研究来了解罕见BRAF突变患者的活性水平以及曲美替尼在患有BRAF V600E或V600K 的黑色素瘤患者中的个体作用突变。此处报告的疗效和安全性结果与 III 期研究(GSK1120212 对比化疗治疗晚期或转移性 BRAF V600E/K 突变阳性黑色素瘤 [NCT01245062])的结果一致,表明BRAF患者的 PFS 和 OS 均有显着改善与化疗相比,V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。此外,这项研究的结果表明,曲美替尼 (迈吉宁) 单药治疗具有最小的临床活动,如患者序贯治疗BRAF-谁对BRAF抑制剂治疗进展突变体黑素瘤。综上所述,这些数据表明曲美替尼单药治疗可能对BRAF V600E-或V600K突变型黑色素瘤、不能耐受 BRAF 抑制剂的患者以及患有罕见BRAF突变的黑色素瘤患者。尚未正式评估使用曲美替尼单药治疗继以 BRAF 抑制剂或伊匹单抗的序贯治疗。

  在患有BRAF V600E或 V600K 突变型黑色素瘤的患者中,当与 BRAF 抑制剂联合使用时,曲美替尼 (迈吉宁) 还可用于降低毒性和提高疗效。II 期(研究 GSK2118436 和 GSK1120212 [NCT01072175] 的安全性、药代动力学和药效学)和 III 期(一项研究比较 Trametinib 和 达拉非尼联合治疗与达拉非尼单药治疗在 BRAF-Malfenib 和达拉非尼受试者中进行的研究曲美替尼在不可切除或转移性 BRAF V600E/K 皮肤黑色素瘤 (COMBI-v) [NCT01597908]) 研究中比较曲美替尼和达拉非尼联合治疗与达拉非尼或威罗菲尼单药治疗在BRAF 中- 突变黑色素瘤正在进行中。微信扫描下方二维码了解更多:

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