在PTEN缺陷前列腺癌中多吉美/索拉非尼的反应

　　尽管最近在晚期前列腺癌的治疗方面取得了进展，但结果仍然很差。这种缺乏疗效促使替代治疗策略的发展。在本研究中，我们研究了多激酶抑制剂索拉非尼（多吉美）在前列腺癌基因工程小鼠模型中的作用，并探索了与 mTOR 抑制剂依维莫司的合理组合。

　　方法：

　　利用条件性前列腺特异性PTEN缺陷型基因敲除小鼠来确定索拉非尼的药效学和化学预防作用。该小鼠模型还用于检查索拉非尼单独或与依维莫司联合使用的疗效。通过比较肿瘤负荷的减少、增殖、血管生成和细胞凋亡的诱导来评估临床前功效。通过免疫组织化学、TUNEL 和蛋白质印迹分析评估分子反应。

　　结果：

　　药效学分析显示，单剂量的索拉非尼（多吉美）在 30–60 mg/kg 的剂量下会降低 PI3K/AKT/mTOR 信号轴的激活，但会激活 JAK/STAT3 信号。裂解的casapase-3的水平以剂量依赖性方式增加。化学预防研究表明，长期服用索拉非尼能够通过减少癌细胞增殖、血管生成和诱导细胞凋亡来抑制肿瘤进展。在已建立的未去势和去势抵抗性前列腺癌的干预模型中，索拉非尼治疗提供了适度但统计学上不显着的肿瘤负荷降低。然而，索拉非尼显着抑制癌细胞增殖和 MVD，但对诱导细胞凋亡的影响很小。有趣的是，索拉非尼的给药增加了去势抵抗性前列腺癌中雄激素受体 p-GSK3β 和 p-ERK1/2 的表达水平。在这两种干预模型中，联合治疗显示出明显优于单药治疗的抗肿瘤作用。值得注意的是，索拉非尼和依维莫司的联合治疗克服了去势抵抗性前列腺癌单药治疗的治疗逃避问题。

　　结论：

　　总之，我们提供了对前列腺癌临床相关模型中索拉非尼（多吉美）治疗的分子反应的见解，并提供了基于使用多激酶抑制剂联合 mTOR 抑制剂治疗晚期前列腺癌的靶向治疗策略开发的临床前证据癌症。

　　前列腺肿瘤是由正常和异常的上皮细胞组成的复杂结构，被由成纤维细胞、内皮细胞和炎性细胞群组成的基质成分包围。这种异质细胞混合物提供了结构和代谢支持，使癌细胞能够存活并发展为侵袭性表型。肿瘤的基质血管网络起着特别重要的作用，因为它沿着肿瘤细胞和结构细胞共同进化。这种由新生血管生成微血管组成的血管网络在将氧气、必需营养素和生长因子运输到肿瘤内的所有细胞群中发挥作用。此外，这些血管网络促进炎症细胞的物理募集和转移性癌细胞的传播。在这项研究中，我们使用了PTEN缺陷型前列腺癌的基因工程小鼠模型来证明用索拉非尼（多吉美）靶向发育不良的上皮细胞和基质血管网络可抑制肿瘤生长。此外，我们显示了 CNPC 和 CRPC 之间索拉非尼诱导的分子反应模式的差异。我们还提供了在 CRPC 中与依维莫司共同给药时索拉非尼增强抗肿瘤活性的临床前证据。

　　本研究中使用的小鼠模型使用人类PSA启动子来驱动成人前列腺腔细胞中PTEN的条件失活。以这种方式，正常的 PTEN 表达和功能在其他组织中得以维持。PTEN 的失活导致前列腺癌的阶段特异性发展，概括了与人类疾病相关的许多特征。这些小鼠的肿瘤起源于正常组织，但遵循疾病进展的多阶段过程。从本质上讲，这为通过评估疾病进展速度的差异来评估潜在抗癌药物的化学预防作用提供了绝佳的机会。在本研究中，索拉非尼的药理学给药并未改变癌症的发生，但它确实抑制了肿瘤的生长和进展。索拉非尼的抗肿瘤作用与抑制细胞增殖和诱导上皮癌细胞凋亡以及减少非上皮肿瘤细胞的 MVD 和反应性基质相关。

　　还研究了索拉非尼（多吉美）对已建立的 CNPC 和 CRPC 的治疗效果。在两种干预模型中，索拉非尼治疗均显着抑制癌细胞增殖和 MVD。然而，索拉非尼（多吉美）的给药仅产生适度的、统计学上不显着的治疗反应。有趣的是，只有在CNPC干预模型中，索拉非尼才诱导细胞凋亡。同样重要的是要注意索拉非尼在 CNPC 中抑制 p-Erk1/2。值得注意的是，尽管磷酸化 AKT 水平升高，但索拉非尼和依维莫司的联合治疗抑制了 CRPC 小鼠中 GSK3β 的磷酸化。尽管如此，β-连环蛋白的磷酸化增加表明 sorafenib 和依维莫司的组合可能协同抑制 CRPC 中的 GSK3b 活性。然而，索拉非尼引起 CRPC 中磷酸化的 Erk1/2 和 STAT3-pY727 的上调。MAPK 和 STAT3 信号转导通路的激活与细胞凋亡的消除有关。通常，STAT3 的激活是通过细胞因子介导的 JAK 酪氨酸 705 磷酸化发生的，然而，第二个磷酸化位点存在于丝氨酸 727 并通过 MEK 磷酸化，其在癌细胞中的瞬时或组成性激活与存活相关。这种效应可以很好地解释为什么我们没有看到在用索拉非尼治疗的 CRPC 小鼠中诱导细胞凋亡。

　　总之，我们利用前列腺癌的基因工程小鼠模型来证明索拉非尼（多吉美）治疗在PTEN缺陷型 CNCP 和 CRPC 中的不同效果，并提供对分子反应的机制见解。最后，我们提供了基于使用多激酶抑制剂（如索拉非尼）与 mTOR 抑制剂联合治疗晚期前列腺癌的靶向治疗策略的临床前证据。微信扫描下方二维码了解更多：