达拉非尼(dabrafenib)单药治疗黑色素瘤患者的长期结果

　　先前对 BREAK-2 和 BREAK-3 的分析表明，在某些BRAFV600突变转移性黑色素瘤 (MM)患者中，达拉非尼（dabrafenib）可实现持续≥3 年的持久结果；然而，需要额外的随访以充分表征达拉非尼对这些患者的长期影响。

　　方法：

　　BREAK-2 是一项单臂 2 期研究，评估 dabrafenib 在未治疗或先前治疗的BRAFV600E/K突变型 MM 中的疗效。BREAK-3 是一项随机 (3:1) 3 期研究，在先前未经治疗的不可切除或转移性BRAFV600E突变黑色素瘤中评估了达拉非尼与达卡巴嗪的对比。进行了五年标志性分析。

　　结果：

　　所有 BREAK-2 患者（N=92 [V600E，n=76；V600K，n=16]）在数据截止时停止治疗。中位随访时间为 13.0 个月。在BRAFV600E患者的 5 年 PFS 和总生存率 (OS) 分别为 11% 和 20%。22% 的患者接受了进展后免疫治疗。在 BREAK-3 中，达拉非尼 (n=187) 和达卡巴嗪 (n=63) 组的中位随访时间分别为 17.0 和 12.0 个月。37 名接受达卡巴嗪的患者 (59%) 在疾病进展后转用达拉非尼。dabrafenib 组的五年 PFS 为 12%；所有达卡巴嗪组患者均在 5 年内出现进展或被截尾。与达卡巴嗪相比，达拉非尼改善了 PFS，无论基线乳酸脱氢酶水平如何。达拉非尼（dabrafenib）和达卡巴嗪组的五年 OS 率分别为 24% 和 22%。每个组的后续治疗包括抗 CTLA-4（达拉非尼 [24%] 和达卡巴嗪 [24%]）和/或抗 PD-1（8% 和 2%）治疗。没有观察到新的安全信号。

　　结论和相关性：

　　这些数据代表了 BRAF 抑制剂单药治疗的延长随访，表明在一部分患者中可以实现持续≥5 年的持久获益。

　　在 92 名 BREAK-2 患者（BRAFV600E，n=76；BRAFV600K，n=16）中，大多数（84%）曾接受过全身 MM 治疗，包括化疗（80%）、白细胞介素 2（16%）和易普利姆玛（ 14%) 和 31% 的乳酸脱氢酶 (LDH) 升高。所有患者在数据截止时停止研究治疗。中位患者随访时间为 13.0 个月（四分位距 [IQR]，5.5-37.5 个月）。

　　PFS 事件发生在 59 名BRAFV600E患者（78%）和 15 名BRAFV600K患者（94%）。在BRAFV600E患者中，5 年 PFS 为 11%；所有BRAFV600K患者在 3 年之前进展/死亡或失访。58 名BRAFV600E患者（76%）和 13 名BRAFV600K患者（81%）死亡，5 年 OS 率分别为 20% 和 13%。在BRAF组中，54 名患者 (59%) 接受了后续治疗，其中 22% 接受了检查点抑制剂免疫治疗。

　　总体而言，250 名患者在 BREAK-3 中随机分组。达拉非尼组患者（n=187）和达卡巴嗪组患者（n=63）的基线特征平衡。达拉非尼组和达卡巴嗪组的中位患者随访时间分别为 17.0 个月（IQR，7.6-39.0 个月）和 11.8 个月（IQR，5.7-24.5 个月），从随机化到随机分组的随访时间≥60 个月。数据截断。37 名达卡巴嗪组患者 (59%) 交叉接受达拉非尼治疗（中位交叉时间，3.1 个月 [IQR，1.9-5.3 个月]；从停止治疗到交叉的中位时间，1.0 个月 [IQR，1.0-1.2 个月] ])，并继续跟进。

　　在 146 名达拉非尼组 (78%) 和 54 名达卡巴嗪组 (86%) 患者中观察到 PFS 事件。dabrafenib 组的五年 PFS 为 12%（95% CI，7%–18%；6 名患者有风险）；在达卡巴嗪组中，所有患者在 4 年之前进展/死亡或失访。31 名交叉患者 (84%) 发生 PFS 事件；除 1 例外，其余均在 20 个月前进展/死亡或失访。无论基线 LDH 水平如何，达拉非尼组与达卡巴嗪组患者的中位 PFS 始终更长。在达拉非尼组中，LDH 正常患者的 5 年 PFS 为 16%，LDH 升高患者的 5 年 PFS 为 4%。而这些亚组中的达卡巴嗪组患者分别在 4 年和 3 年之前进展/死亡或失访。

　　共有 132 名达拉非尼组 (71%) 和 43 名达卡巴嗪组 (68%) 患者死亡，5 年 OS 率分别为 24% 和 22%。达卡巴嗪组的结果可能会被交叉接受达拉非尼的患者混淆。达卡巴嗪组的 8 名患者在 5 年时还活着，其中 4 名 (50%) 是交叉接受达拉非尼治疗的患者。进展后，129 名达拉非尼组 (69%) 和 52 名达卡巴嗪组 (83%) 患者（其中 37 名交叉接受达拉非尼）接受了后续抗癌治疗。其中，与达卡巴嗪组相比，达拉非尼组中接受进展后小分子靶向治疗的患者比例较小；相似的比例接受了随后的免疫治疗。

　　延长随访期的达拉非尼（dabrafenib）安全性概况

　　接受达拉非尼（dabrafenib）治疗的患者常见不良事件 (AE) 的频率和严重程度在 BREAK-2 和 BREAK-3 中是一致的，并且在长期随访中没有观察到新的安全性信号。在每项研究中，接受达拉非尼治疗的患者中约有三分之一经历了严重的 AE（BREAK-2，36%；BREAK-3，34%）。AE 导致 BREAK-2 中 5 名患者 (5%) 和 BREAK-3 中 13 名 (7%) 患者永久停药。在 BREAK-2 中使用 dabrafenib 未观察到致命的 AE；在 BREAK-3 中，dabrafenib 组中有 2 人死亡归因于可能与研究治疗相关的严重 AE。

　　这些对 BREAK-2 和 BREAK-3 的 5 年里程碑式分析为 MM 中的 BRAFis 提供了扩展的随访。在所有研究中，11% 至 12% 接受一线单药达拉非尼（dabrafenib）的患者在 5 年时保持无进展，36 个月后 PFS 和 OS 出现明显的平台期。这些发现与之前的观点相反，即几乎所有接受 BRAFis 治疗的患者都会经历与继发性耐药相关的快速恶化。BREAK-3 的结果表明，先前确定的 MM（如 LDH）联合靶向治疗结果的预测因子，类似地影响接受达拉非尼单药治疗的患者可获得的益处（5 年 PFS：正常 LDH，16%；升高的 LDH，4%）。因此，具有良好基线临床特征（例如正常 LDH 水平）的患者更有可能从 dabrafenib 治疗中获得长期益处。在对接受达拉非尼加曲美替尼治疗的患者进行的 5 年分析中，5 年 PFS 和 OS 率分别为 19% 和 34% [13]。同样，良好的基线特征与长期获益相关。

　　达拉非尼 （dabrafenib）5 年随访的安全性与之前分析中报告的相似，关键 AE 的频率没有显着变化。受益于治疗的患者对达拉非尼（dabrafenib）的长期治疗似乎耐受性良好，支持在无法耐受达拉非尼（dabrafenib）加曲美替尼联合治疗的患者中使用达拉非尼单药治疗。

　　5 年 PFS 和 OS 率的 95% CI 很宽，新的后续治疗可能有助于生存结果；然而，大多数患者（70%-78%）没有接受后续的检查点抑制剂治疗。允许使用 BRAFis 进行进展后治疗，并可能支持长期 PFS 和 OS 结果。尽管如此，这些结果为 BRAFi 单药治疗提供了可靠的长期随访数据集。微信扫描下方二维码了解更多：