易瑞沙/吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的新作用

　　大多数非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者出现晚期疾病，其长期预后仍然很差。表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向疗法，例如易瑞沙/吉非替尼，已经进行了全面的临床开发。多项 II 期和 III 期试验评估了吉非替尼作为单药治疗晚期 NSCLC 患者的临床疗效，以及单药治疗和联合化疗治疗初治患者的临床疗效。一项在大量预处理的晚期 NSCLC 患者中进行的 III 期试验 (ISEL) 表明，与安慰剂相比，吉非替尼的生存率有所提高；然而，这种差异在总体人群中没有统计学意义。一项针对预处理患者的大型 III 期试验 (INTEREST) 证明，与多西他赛相比，吉非替尼在总体生存率以及生活质量和耐受性方面的改善方面具有非劣效性。在亚洲未接受过化疗、从不吸烟或以前吸烟的腺癌患者的大型 III 期试验 (IPASS) 中，吉非替尼在延长无进展生存期方面比卡铂 - 紫杉醇更有效，尤其是在患有腺癌的患者中EGFR基因突变。吉非替尼是一种普遍耐受性良好的治疗方法，皮疹和腹泻是最常见的治疗不良事件。因此，吉非替尼有望对晚期 NSCLC 患者的管理产生重大影响，尤其是EGFR突变患者。

　　由于易瑞沙/吉非替尼在晚期预处理的 NSCLC 患者中的疗效和轻微的毒性特征，吉非替尼也被认为是维持治疗。两项试验在化疗 (WJTOG0203) 和放化疗 (SWOG S0023) 后未选择的患者中测试了易瑞沙/吉非替尼。

　　在西日本胸科肿瘤组试验 0203 试验中，604 名患者被随机分配接受最多 6 个周期的铂类双药化疗或 3 个周期的相同双药化疗，然后接受吉非替尼作为维持治疗直至疾病进展。该试验未能达到改善 OS 的主要终点，因为两组之间没有统计学差异（HR，0.86，95% CI，0.72–1.03，P= 0.11）。PFS 有小幅但显着的改善（吉非替尼组和化疗组分别为 4.6 个月和 4.3 个月（HR，0.68，95% CI，0.57–0.80，P< 0.001）。在子集分析中，OS 有小的显着差异在腺癌组中发现（HR, 0.79, 95% CI, 0.65–0.98,P= 0.03）。这些结果的解释可能与没有任何生物学或临床患者选择有关。预计EGFR突变患者的疗效会更好；尽管如此，尚不确定在化疗后立即或在疾病进展时给予吉非替尼是否有任何益处。

　　South Western Oncology Group 研究评估了化疗后吉非替尼序贯治疗对不可切除的局部晚期 NSCLC 的疗效。74 名患者随机接受吉非替尼或安慰剂，在顺铂-依托泊苷化疗 2 个周期并伴随放疗，然后是 3 个周期的多西他赛巩固治疗。主要终点是使中位生存时间增加 33%。该研究在计划外的中期分析后结束，该分析表明计划目标被排除，P= 0.0015。

　　在发表时，与中位随访时间 27 个月一致，吉非替尼组（n = 118）的中位 OS 为 25 个月，而安慰剂组为 32 个月（n = 125）（P= 0.013）。这些结果令人惊讶地表明，吉非替尼对接受标准放化疗后的局部晚期 NSCLC 患者有害。很难理解这些发现的原因。实验组报告的毒性事件发生率较高，尽管中等强度的不良事件不能解释有害影响。此外，实验组的毒性相关死亡率仅为 2%。缺乏选择可能导致吉非替尼的疗效不佳，并部分解释了结果，尽管没有降低 OS。另一个假设是 EGFR 抑制剂和放疗之间的潜在相互作用。众所周知，这些药物与放射疗法的同时使用可提高放射疗效，然而，这个假设不能完全解释这项研究的结果，这种不利影响的原因仍然未知。

　　目前，易瑞沙/吉非替尼没有作为标准治疗患者维持治疗的适应症。这可能是EGFR突变的患者可能会受益于维持治疗吉非替尼，尽管需要在选择的患者进一步的试验。

　　易瑞沙/吉非替尼通常耐受性良好，特别是在老年和/或较差的 PS 患者中；与传统的化疗药物相比，它导致的严重副作用相对较少。最常见的副作用是皮疹和腹泻；较少见的是恶心、呕吐和厌食。另一种常见的毒性是 AST/ALT 升高，通常在停止治疗后消退。表 5）。

　　易瑞沙/吉非替尼是一种耐受性良好的抗癌剂，已被证明对未接受过化疗和预先治疗过的 NSCLC 患者均有效。由于其疗效和良好的毒性特征，对于因年龄、合并症或身体状况不佳而无法接受标准化疗的患者，可考虑将其作为一种治疗选择。

　　正如 IPASS 和 First-SIGNAL 试验的亚组分析中获得的数据以及 WJTOG3405 和 NEJ002 研究的结果所证明的那样，EGFR酪氨酸激酶结合域的特定突变与接受治疗的患者的反应率和无进展生存期增加有关吉非替尼与标准一线化疗治疗相比。

　　这些分子预测因子的发现为晚期 NSCLC 的管理开辟了一条新途径，其中易瑞沙/吉非替尼有望产生更大的影响。在临床实践中，鉴于白种人人群中EGFR突变率较低（10%~15%），应推荐对具有至少一项临床或病理特征的患者进行突变分析，这些特征与较高概率相关突变，例如女性性别、不吸烟史、亚洲种族和腺癌组织学。对于携带EGFR突变的患者，应考虑使用吉非替尼进行前期治疗。

　　EGFR-TKI 耐药性是研究的另一个主要问题。已知大多数易瑞沙/吉非替尼获得性耐药病例涉及EGFR基因的点突变T790M和MET扩增。吉非替尼作为维持治疗的潜在用途也存在悬而未决的问题。由于迄今为止进行的试验是针对未经选择的患者进行的，因此需要评估基因突变患者是否可以从化疗后立即使用 TKI 进行后续治疗中获得真正的益处。微信扫描下方二维码了解更多：