他达拉非(Tadalafil)治疗改善低尿路症状和勃起功能障碍患者的炎症

　　患有良性前列腺增生、下尿路症状和勃起功能障碍 (BPH/LUTS-ED) 的患者呈现慢性炎症。我们在 BPH/LUTS-ED 患者中研究了他达拉非（Tadalafil）治疗（5 毫克/天）对外周炎症、认知功能和听觉诱发电位“错配负性”（MMN）变化的影响。9 名 BPH/LUTS-ED 患者和 12 名对照者进行了心理测试，MMN。测量血液中的IL-6、IL-17、IL-18、cGMP 和 CD4+CD28-自身反应性 T 细胞。BPH/LUTS-ED 患者在基线和他达拉非治疗后进行了心理测试、MMN 和血液提取。BPH/LUTS-ED 患者表现出 CD4+CD28增加-与对照组相比，自身反应性 T 细胞 (p < 0.05) 和更高水平的促炎性白细胞介素 IL-6 (p < 0.001)、IL-17 和 IL-18 (p < 0.05)。在评估心理处理速度和注意力的心理测试中，患者的得分低于对照组 (p < 0.05)，并且显示出比对照组更低的 MMN 波振幅 (p < 0.01) 和面积 (p < 0.05)。他达拉非治疗后炎症、心理测量和电生理参数恢复正常。总之，BPH/LUTS-ED 患者的血液中存在促炎环境，这会导致认知障碍并改变 MMN。他达拉非抑制磷酸二酯酶 5 可发挥抗炎作用并改善认知功能和 MMN 参数。

　　采用神经心理测试、电生理测量和生化分析相结合的方法，我们发现他达拉菲改善了BPH/LUTS-ED患者的心理测量和注意力测试，并且他达拉菲治疗后“失配负性”事件相关脑电位的参数也得到了规范化。此外，他达拉非可降低BPH/LUTS-ED患者的外周促炎白细胞介素并使自身反应性T细胞亚群正常化。

　　在这项研究中，BPH/LUTS-ED患者与对照组相比，在心理处理速度和注意力方面有一些变化，他达拉非（Tadalafil）治疗后心理测量测试分数有所提高。根据DST测试的测量，考虑到良好的相关性，MMN区域的改善与心理处理速度和注意力的表现并行(r = 0.665;p = 0.018)。

　　据我们所知，这是他达拉非对事件相关脑电位影响的首次研究。MMN是一种与听觉事件相关的认知潜能，反映了注意力触发。多个神经元元件产生MMN波。MMN潜伏期取决于神经元的反应速度，而波幅则与所有同步反应的神经元之和的最大反应有关。该区域与所有神经元在整个MMN波期间的累积反应有关，直到恢复到基础水平。在BPH/LUTS-ED患者中，潜伏期没有变化，但振幅和面积减少，这表明激活的神经元数量更少，时间更短。他达拉非治疗使这些参数正常化，表明皮质活动改善。

　　这项研究与Shim等人的研究结果一致，Shim等人的研究表明，每日服用乌地那非2个月不仅能改善ED患者的勃起功能，还能改善认知功能。据报道，他达拉非可改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能17。

　　一项研究评估了西地那非对健康年轻男性注意力和记忆功能的中枢副作用18报告了更高的事件相关电位(ERP)的P3分量振幅，这表明在西地那非情况下，处理资源的可用性更大，注意力集中在听觉刺激流的能力增加。我们的结果表明他达拉非对BPH/LUTS-ED患者有类似的作用。

　　他达拉非（Tadalafil）改善BPH/LUTS-ED患者认知功能的机制可能与他达拉非作为PDE5抑制剂的作用有关。PDE5对cGMP水解是特异性的，并通过减少这个环核苷酸的降解来增强cGMP信号。在本研究中，患者接受每日低剂量他达拉非(5 mg/天)治疗，这没有增加血浆cGMP的量，但对患者的认知功能有积极影响，因为心理测量测试和MMN参数有所改善。据报道他达拉非可以穿过血脑屏障，它可能通过促进皮质神经元中cGMP的增加来影响注意力相关的过程。能够恢复通路功能和cGMP水平的化合物能够恢复大鼠的学习能力7。

　　BPH与炎症和前列腺浸润淋巴细胞的慢性激活有关。在这项研究中，我们发现BPH/LUTS-ED患者外周血中存在较高水平的促炎白细胞介素。此外，这些患者血液中的自反应T淋巴细胞亚群(CD4+ CD28−)增加(大约是对照组的两倍)，表明他们血液中的促炎环境可能在一定程度上影响注意力等认知功能。CD4+ CD28−T细胞在一些与慢性炎症相关的疾病(如自身免疫、动脉粥样硬化等)中扩增。量的增加CD4 + CD28−BPH患者T细胞/ LUTS-ED,可分泌炎性细胞因子如干扰素-γ(IFN -γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),可以促进CD4 + T细胞的分化IL-17生产商,过程中涉及TGF -β和il - 6,这是放大了TNF -α和il - 1β21。此外，BPH/LUTS-ED患者的免疫应答失调可能是通过IL-17的高表达刺激IL-6的产生，这有助于BPH9的基质生长。在我们的研究中，BPH/LUTS-ED患者的促炎细胞因子IL-6和IL-17水平升高。IL-17在前列腺炎症的建立中起着重要作用，可以认为是BPH免疫应答的调节剂，通过维持局部炎症微环境，放大对前列腺组织的损伤8。

　　在BPH/LUTS-ED患者中，他达拉非（Tadalafil）治疗抑制PDE5可通过使这些促炎白细胞介素和自身反应T淋巴细胞水平正常化发挥抗炎作用。这一结果与Vignozzi等人22的研究结果一致，Vignozzi等人证明他法拉非除了具有血管舒张性外，还具有抗氧化和抗炎作用，PDE5抑制剂可抑制tnf α诱导的其他炎症相关基因(IL-6、MCP1、IL-12、COX2)。外周血的变化可以反映前列腺组织的变化。

　　此外，考虑到心理测量测试与促炎白细胞介素、自反应t细胞水平以及IPSS评分之间的相关性，他达拉非的抗炎作用与注意力和协调功能的改善有关。

　　我们还发现BPH/LUTS-ED患者的血清IL-18水平高于对照组。该白介素在前列腺增生组织(大鼠和人类)中表达水平显著高于正常前列腺组织，并可能通过Akt磷酸化诱导前列腺平滑肌细胞中血栓反应蛋白-1的产生而直接参与前列腺增生的发病机制23。

　　结论

　　综上所述，BPH/LUTS-ED患者血液中存在促炎环境，对认知功能和听觉诱发电位有一定程度的影响。他达拉非（Tadalafil）抑制PDE5具有抗炎活性，并改善心理测试和MMN参数。由于他达拉非需要比其他PDE5抑制剂更少的使用频率，而且在慢性治疗中是安全的，它可能是与轻度认知障碍相关的其他炎症病理的慢性治疗的一个有前途的候选药物。微信扫描下方二维码了解更多：