奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应

　　奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR‐TKI)奥希替尼被批准用于未治疗或先前EGFR‐TKI治疗的T790M阳性EGFR‐突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。我们研究了对奥希替尼反应的异质性及其潜在机制。一位EGFR‐l858r突变的非小细胞肺癌患者接受了厄洛替尼的治疗。治疗后，他发生了脑转移和多发性骨转移，最终被诊断为EGFR‐T790M突变的NSCLC。不同肿瘤标本对奥希替尼的反应是不均匀的。我们研究了EGFR‐T790M和MET扩增，使用PCR和FISH对颈椎、腰椎和大脑的尸检标本进行了扩增。我们利用对奥希替尼具有内在耐药的颈椎病变，建立耐KNZ奥希替尼‐resistant(KNZ_OR)肿瘤细胞系，并进行MET扩增。

　　我们在体外和体内评估了MET敲低和MET抑制剂对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。奥希替尼‐耐药病变(颈椎和大脑)显示EGFR‐L858R和MET扩增，但未见EGFR‐T790M，而奥希替尼‐敏感病变(腰椎)显示EGFR‐L858R和‐T790，但未见MET扩增。奥希替尼降低了L858R‐突变的EGFR与扩增的相关性，但增加了KNZ_OR细胞中人类表皮生长因子受体3的扩增相关性。在体外，MET敲低或MET抑制剂使KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感，表明MET扩增导致奥希替尼耐药。奥希替尼联合克唑替尼在KNZ_OR异种移植瘤模型中诱导肿瘤收缩。因此，在EGFR突变的非小细胞肺癌中，MET的扩增可能会诱导奥希替尼的异质反应。进一步研究突变的EGFR和扩增的MET可能会导致有效的治疗方法的发展。

　　奥希替尼口服,第三代应承担的、不可逆转的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR检测TKI),有选择地块EGFR检测TKI-sensitive突变(如EGFR外显子删除或EGFRL858R突变的外显子)和表皮生长因子受体T790M阻力突变但没有影响型野生量EGFR.1FDA批准奥希替尼应承担的用于治疗或者以前EGFRTKI-treatedEGFR检测T790M突变检测阳性,与其他EGFR‐TKIs相比，EGFR突变的nsclc-2-4奥希替尼可更有效地穿透小鼠血脑屏障，并在食蟹猴大脑中提供更好的暴露。奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应。

　　事实上，奥希替尼对中枢神经系统损伤的反应优于对第一代或第二代EGFR‐TKIs的反应。然而，患者经常对奥希替尼产生获得性耐药，并且已经确定了几种EGFR‐依赖和‐独立的机制。

　　相反，据报道，一组EGFR突变的非小细胞肺癌对奥希替尼具有内在抗性。异质性是癌症治疗中一个已知的障碍。先前EGFR‐tki治疗的EGFR突变的NSCLC被认为比未治疗的NSCLC更具异质性。EGFR‐T790M存在的肿瘤间异质性是一种耐药机制。此外，瘤内异质性包括许多伴随的耐药机制。然而，对奥希替尼反应的异质性以及先前EGFR‐T790M‐阳性NSCLC的潜在分子机制尚未进行研究。

　　在本研究中，我们招募了一名EGFR‐l858r突变的男性NSCLC患者，他曾接受厄洛替尼治疗，随后发生脑转移和多发性骨转移。最终，通过液体活检进行病理评估后检测到EGFR‐T790M突变。奥希替尼在许多病变中引起不均匀反应。我们使用PCR和/或FISH对颈椎、腰椎和脑的尸检标本中的EGFR‐T790M和MET扩增进行了评估。此外，我们利用对奥希替尼具有内在抗性的颈椎病变建立了抗奥希替尼(或)肿瘤细胞系(KNZ_OR)并进行MET扩增。接下来，我们在体内外研究了MET敲低和MET抑制剂处理对KNZ_OR细胞对奥希替尼敏感性的影响。使用KNZ_OR细胞中L858R‐EGFR特异性抗体(Ab)评估L858R‐EGFR突变和MET扩增之间的关系。奥希替尼多少钱一盒？详情请扫码咨询：