奥希替尼处理后SFKs和FAK的磷酸化增加

　　奥希替尼处理后SFKs和FAK的磷酸化增加，我们试图确定最有效、合理的联合用药来延迟或预防对奥希替尼的获得性耐药。在我们的全激元siRNA筛选中，最成功的是MAPK和AKT通路的组成部分。我们的数据显示，通过这些途径的信号通路在添加奥希替尼后24-48小时内持续或重新激活，从而减弱了该制剂的生长抑制作用。最近的研究也表明，MAPK信号传导可诱导对第三代EGFRTKIs的获得性耐药，包括WZ4002和奥希替尼。与我们的工作一致，这些研究表明，WZ4002与MEK抑制剂trametinib联合使用对肿瘤细胞生长的抑制作用更强。此外，我们发现，在EGFR持续抑制的情况下，AKT通路信号持续，同时抑制EGFR和AKT通路增强了奥希替尼的作用。有趣的是，其效果等同于或优于EGFR+MEK抑制。在之前的研究中，AKT通路的重新激活被报道为对WZ4002和trametinib联合治疗获得性耐药的机制，提示该通路可能在EGFR持续抑制下的癌细胞存活中发挥重要作用。

　　尽管同时抑制EGFR和MAPK或AKT通路的效果很有希望，但在EGFR持续抑制的情况下，这些通路是如何维持或重新激活的尚不清楚。对egfr突变细胞如何以及为什么会发生早期下游信号重新激活的详细机制理解，有望改进治疗策略。为此，我们发现奥希替尼处理后SFKs和FAK的磷酸化增加。

　　已知SFKs和FAK相互作用，并介导AKT和MAPK通路信号。达沙替尼靶向SFKs增强了奥希替尼的作用，导致效应信号更明显的衰减和更大程度的抑制细胞生长。SFKs和FAK也被发现通过整合素信号通路激活。有趣的是，通过形成整合素-kras复合物，整合素抗病毒抗体和抗EGFRTKI治疗相关(34)，而整合素靶向治疗目前正在临床试验中。

　　其他人此前报道了sfk靶向药物在癌基因驱动的非小细胞肺癌中的潜在效用。Crystal等人鉴定Src是ALKTKI治疗进展患者细胞培养中ALKTKI耐药的常见介质(37)。同样，Yoshida等报道达沙替尼可以增强t790m介导的对erlotinib和gefitinib耐药的细胞系中不可逆EGFRTKIs的抗肿瘤活性，包括突变选择性WZ4002(38)。此外，先前使用其他实体肿瘤模型的工作，如乳腺癌和甲状腺癌，已经表明达沙替尼通过抑制SFK/FAK信号传导来增强靶向治疗的效果(39,40)。综上所述，这些研究支持这样的结论，即SFKs和FAK是多种肿瘤类型中对癌基因靶向治疗产生耐药性的常见介质。

　　第一代EGFRTKI联合达沙替尼在EGFR突变型肺癌和获得性耐药erlotinib或吉非替尼患者的II期临床试验中进行评估。在接受联合治疗的12名患者中未观察到影像学反应，其中三分之二的患者T790M呈阳性。然而，无论在t790m诱导的获得性耐药中还是在非t790m旁路诱导的获得性耐药中，我们都不认为erlotinib足以抑制EGFR信号。考虑到我们观察到达沙替尼单药治疗时细胞凋亡没有增加，达沙替尼在联合有效抑制EGFR时似乎是最有效的。

　　最后，我们鉴定了SFKYES1的扩增，这是体外奥希替尼耐药的潜在机制。先前的研究表明体外模型中SFK信号激活导致EGFRTKIs的内在或获得性抵抗。此外，Src被报道是EGFR突变的NSCLC对EGFRTKIs的内在抵抗机制。值得注意的是，在EGFR突变的NSCLC患者EGFRTKI耐药时，已经检测到YES1扩增(FanPD,LadanyiM，等人的准备稿)。这些数据表明SFK信号可以减弱EGFRtki敏感和tki耐药肿瘤细胞中EGFRTKIs的作用。此外，这些数据表明，多种机制可能会聚在SFK介导的信号转导和抗性上，例如通过整合素或基因扩增事件的上游激活。这与MAPK通路抗性类似，研究表明，KRAS扩增、MAPK1扩增、BRAF突变等多种不同事件都可能聚合于同一通路的激活。奥希替尼多少钱一盒？详情请扫码咨询：