尼达尼布是一种强烈的溶酶体亲和性化合物

　　高分辨技术的缺乏和复杂性以及对标记化合物衍生物的需求是研究药物细胞内分布动力学的主要限制。本研究中提出的尼达尼布具有内在的、无标记的和细胞器特异性的荧光活性，为解析这种临床批准的小分子tki的胞内积累和分布动力学提供了一个有力的工具。观察到溶酶体通过v-atpase抑制而碱化，致敏肺癌细胞趋向尼达尼布表明，质子化为基础的溶酶体隔离代表了对这种fgfr抑制剂的细胞内在保护机制，尼达尼布是一种强烈的溶酶体亲和性化合物。根据研究结果，各种化疗药物，包括阿霉素、米托蒽醌和长春新碱，还有吉非替尼、拉帕替尼和舒尼替尼等tkis，都被报道会失活溶酶体隔离。综上所述，这些发现支持了一个被低估的中心作用，即溶酶体捕获在抗癌治疗的内在耐药机制中所起的作用，其中包括抗肿瘤药物二甲基咪唑。许多以前的研究报道小分子抑制剂的物理化学性质对其亚细胞分布有影响。通过质子化在溶酶体腔中捕获弱碱性药理化合物，也称为离子型隔离，已被描述为通过清除许多抗癌药物的作用位点来降低其细胞毒性潜力。

　　此外，研究表明，溶酶体抗癌药物刺激溶酶体的生物合成，从而进一步增加耐药性。Trapp等人的工作报告了一个根据药物的理化特性来预测其溶体性的数学模型。在这个模型中，决定一个给定化合物是否可能在溶酶体中积累的主要变量是它的亲脂性(由分配系数(logp)表示)，以及它在给定ph值时变成质子的倾向(由酸度系数(pka)表示)。因此，fu和他的同事通过对baf3细胞进行高光谱刺激拉曼效应成像，预测并证实了伊马替尼和尼罗替尼的低碱性特性和大于8的pka值导致了abl1抑制剂的溶酶体内积累。根据其较差的水溶性，尼洛替尼但不是伊马替尼的浓度上升到足够高的程度，甚至可以认为是溶酶体内药物沉淀。对于这项研究，无论是尼达尼布还是imatinib中的哌嗪基团都可以解释类似的pka值，分别为7.9和8.1，这是观察溶肌性的理想特性。

　　尼达尼布是一种强烈的溶酶体亲和性化合物，有趣的是，我们发现了不同的荧光特性，与细胞内的尼达尼布分子相关。短波长蓝色荧光与溶酶体完整性和ph无关，强绿色荧光与酸性溶酶体中积累的n-乙酰半胱氨酸密切相关。因此，这种tki的两种细胞内条件可以通过直接荧光成像或流式细胞术来区分，而不需要任何标记。此外，尼达尼布的绿色荧光可以精确定量活细胞或固定条件下的酸性腔室或溶酶体负荷。最初，我们假设只有一种质子化的尼达尼布衍生物，才能产生这种特定的荧光。溶酸性传感器探针利用了类似的特性来定量酸性细胞区室中的动态变化。然而，在无细胞光谱分析中，调节各种参数，例如ph值变化和添加不同种类的蛋白质，以密切模拟溶酶体环境，并没有导致尼达尼布荧光光谱的任何改变。

　　此外，我们的高效液相色谱数据没有显示细胞内的尼特达尼布有任何的化学代谢可以解释光谱的偏移。或者，如尼罗替尼[21]的情况，尼达尼布的积累速率可能是戏剧性的，导致溶酶体内浓度超过药物溶解度，从而导致聚集或沉淀。这也可能导致荧光特性的改变。事实上，当我们发现晶体尼达尼布展现出蓝绿色荧光活性时，药物沉淀很可能是溶酶体特异性绿色荧光的诱因。不管哪种假说是正确的，尼达尼布的荧光衍生物/状态对酸性ph值的损失极为敏感，短期应用bafilomycina1已经在几分钟后关闭了流式细胞仪分析中的相应信号(数据未显示)。潜在的分子过程在正在进行的调查中被提出。我们推测溶酶体的高嗜性促进了细胞内整体蛋白水平的升高。因此，溶酶体具有很高的清除能力，甚至可能导致溶酶体腔内沉淀整合受体。因此，溶酶体去酸化过程中整个细胞内整合水平降低可能是由于溶酶体去酸化过程中整个细胞内整合/整合/整合/整合/整合水平降低，从而使整个。在那里，处于中性状态的药物可以自由地通过质膜扩散。与此同时，破坏溶酶体隔离可以释放更多的药物进入细胞质，从而更有效地抑制fgfr。

　　氯喹对细胞的敏感性比巴菲霉素a1稍低，这可能是由于氯喹的作用方式不同。而巴菲霉素a1通过抑制h+-atpase活性中和质子内流，氯喹直接清除溶酶体腔中的质子。我们假设氯喹在降低溶酶体尼达尼布水平方面没有那么强效，因为尼达尼布是一种强烈的溶酶体亲和性化合物，它本身以竞争的方式清除氯喹中的质子。对口服治疗小鼠的同种异体移植瘤的冷冻切片的初步分析表明，这种方法甚至可能适用于有机体和亚细胞尼达尼布分布的药代动力学研究。例如，肿瘤中溶酶体区域或相关过程的关键特征，如溶酶体负荷或自噬活性，可能对整体/整合/脱落反应有重要影响。此外，通过溶酶体碱化来防止亚细胞捕获是一种可行的策略，可以增加靶位点的药物可用性，从而避免细胞内源性抗药性。尼达尼布一盒多少钱？怎么服用呢？一天吃几粒好？详情请扫码咨询：