尼达尼布治疗有双重好处

　　尼达尼布治疗有双重好处，在目前的研究中，我们发现尼达尼布可以减少10个月龄mdx小鼠经过4周治疗后的骨骼肌纤维化。纤维化组织的减少与肌肉功能的改善有关，这一点得到了电生理测试的证实。体外实验表明，尼达尼布降低了成纤维细胞的增殖和迁移，减少了纤维化基因的表达，支持了药物的抗纤维化作用。治疗肌营养不良症的药理学方法旨在通过恢复突变基因的正确表达，或干预缺乏特异性蛋白s32引发的病理纤维化级联反应，以达到纤维坏死、纤维化和脂肪组织沉积的复杂机制。对纤维化过程的理解的进展最近已经取得了。持续性肌纤维损伤与炎症细胞(主要是巨噬细胞)慢性浸润骨骼肌有关。这些细胞通过激活存在于骨骼肌中的纤维成脂祖细胞和成纤维细胞，释放有助于纤维化过程的细胞因子。在这些细胞因子中，pdgf家族的生长因子可能起重要作用。一系列文献证据表明pdgf-aa在肌肉营养不良中起促纤维化作用。

　　用伊马替尼atki抑制v-ablc-kit和pdgfr治疗mdx小鼠，能减少肌纤维。Pdgf-bb的角色还没有明确定位。鉴于pdgf-bb似乎可能在许多组织中的纤维化中发挥作用，一些作者认为它也可以在肌肉再生中发挥重要作用。在不同的肺纤维化动物模型中，尼达尼布对成纤维细胞的增殖和迁移具有抑制作用，并具有抗纤维化作用。我们观察到肌肉纤维化减少mdx小鼠经过4周的尼达尼布治疗。这种效应可能是由于成纤维细胞增殖、迁移速度降低，以及细胞外间质不同成分的表达减少。骨骼肌纤维化是由不同类型的胶原堆积引起的，如i型、iii型和vi型，也可由纤维连接蛋白引起。我们之所以关注vi和iii型胶原蛋白，是因为它们是细胞外间质的主要成分，而且它们的含量与肌肉破坏有关。我们观察到这些细胞外间质成分在体内和体外的表达都有所下降。此外，我们还观察到促纤维化生长因子，如pdgf-aa或tgf-的表达下降，这肯定有助于减弱纤维化过程中治疗小鼠。然而，我们观察到经过尼达尼布处理的mdx小鼠肌肉中ctgf水平升高，这可以用我们的药物不能抑制的增强纤维化途径来解释。这种效果表明，联合使用阻断不同通路的药物可能具有更强的抗纤维化作用。

　　在仅有1%fbs的细胞培养条件下，pdgf-aa对成纤维细胞增殖的促进作用最为明显，而vegf和bfgf对成纤维细胞增殖的促进作用不明显。因此，靶向pdgf-aa主要受体pdgfr的药物可能有助于治疗肌肉营养不良。治疗dmd的新药的临床前研究因缺乏模拟肌肉退化严重程度和患者自然病史的动物模型而受到阻碍。在我们使用的mdx小鼠模型中，已经证明肌肉的显着变化，直到45岁的8-10个月才能观察到。此外，尽管存在明显的肌病变化，老鼠直到晚年才出现功能障碍。类似的发现也适用于心脏病。这也许可以解释为什么我们在数字步态测试中没有观察到健康的c57小鼠和未经治疗的mdx小鼠之间的差异。电生理学是一个客观的测试，不需要小鼠的合作，提供了有关肌肉完整性的有价值的数据。我们通过电生理测试观察到了cmaps的振幅和muaps的形态的显着变化，这些变化在治疗后得到了恢复。这些结果可能是由于在临床症状被观察到之前发生的肌肉结构的早期变化引起的。

　　特定的tkis，例如尼达尼布，对患者骨骼肌纤维化组织数量的影响也可能改善肌肉内稳态。众所周知，肌肉微环境对于适当的组织再生很重要。在肌肉退化的过程中，原再生过程和原退化过程是不平衡的。纤维脂肪组织的增加和慢性炎症的存在似乎会影响卫星细胞的增殖、分化，并最终影响肌肉的再生。我们假设尼达尼布治疗有双重好处:

　　(1)减少纤维组织的数量，

　　(2)它可以间接地，恢复原再生和退行性过程之间的平衡。我们的结果支持这个假设。我们观察到尼达尼布不干扰成肌细胞的体外分化能力或肌管对化学损伤的抵抗力。然而，我们没有看到在治疗动物中再生肌纤维数量的增加，这表明纤维化过程的减少保留了骨骼肌结构。事实上，肌肉组织形态的恢复表明，肌肉结构在治疗的动物中保存得更好，支持这一假说。考虑到我们已经观察到老年动物纤维组织的减少，这一点很重要，因为纤维化过程已经发展了。对年轻动物进行较长时间的治疗可能会产生更持久的效果，尽管这还需要进一步的实验来证实。伊马替尼已经在mdx模型中测试过，结果显示纤维组织和肌纤维坏死减少。

　　然而，这种常用于治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道肿瘤的药物，可能与心脏毒性有关。尼洛替尼可以减少mdx模型中的纤维化，其机制与tgf介导的fap细胞凋亡的激活有关。尼洛替尼已被批准用于治疗慢性粒细胞性白血病，并已在皮肤纤维化患者身上进行了试验。Crenolanib是一种tki，可以抑制选择性pdgfr在胃肠道肿瘤、黑色素瘤甚至急性髓系白血病ii期临床试验中的测试。这种药物在mdx小鼠模型中进行了测试，结果显示mdxmice隔膜的胶原蛋白表达减少。我们充满希望的结果，加强了特定tkis的潜在作用，例如尼达尼布在治疗肌肉营养不良患者中的作用。

　　尼达尼布治疗有双重好处，由于已证实在特发性肺纤维化患者中具有抗纤维化作用，而且已被批准用于临床，并且安全性良好，因此，一硝基甲苯对于dmd的临床探索似乎是有利的。然而，临床经验只适用于患有特发性肺纤维化的患者，他们比dmd患者年龄大得多。尼达尼布作为血管内皮生长因子受体抑制剂对儿童发育期间骨骼和牙齿形成的潜在影响是一个安全性问题，在临床试验中必须仔细考虑假想情景。这可能是该药作用机制的一个重要机制。这个概念验证研究中的数据应该在更大规模的临床前研究中得到证实，然后才能在dmd患者的临床试验中支持未来的尼达尼布测试。然而，由于年轻患者缺乏使用尼达尼布的经验，一项测试该药物安全性，耐受性和有效性的临床试验，无疑具有挑战性。尼达尼布一盒多少钱？有仿制药吗？详情请扫码咨询：