尼达尼布对血管和淋巴管生长的体内作用如何

　　尼达尼布对血管和淋巴管生长的体内作用如何？我们目前的研究结果可以得出以下四个结论:尼达尼布，一种强有力的三重血管激酶抑制剂，抑制淋巴管生成和血管生成。尼达尼布可以阻止vegf-c、pdgf-bb和bfgf刺激的细胞增殖、迁移和hlecs管形成的增强效应。局部和全身应用二甲双胍抑制缝合诱导的血管生成和小鼠角膜淋巴管生成。尼达尼布抑制小鼠角膜缝合后炎性细胞的招募。第一种商业上可用于癌症治疗的抗血管生成药物是贝伐单抗，这是一种人源化的单克隆抗体，可以阻断vegf-a。然而，对抑制血管内皮生长因子介导的血管生成的药物的抗性机制是肿瘤细胞通过上调其他促血管生成因子，如pdgf和fgf，从持续抑制的血管内皮生长因子中逃脱的能力。

　　这一发现突出了开发多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tkis)的重要性，它可以阻断几个关键受体，同时在安全性和耐受性方面保持激酶的选择性。具有抗血管生成特性的新型多靶点药物，如索拉非尼、苏尼替尼、万德他尼等，近年来已经开发出来。这些药物除了抑制血管内皮生长因子信号外，还抑制其他途径。三重血管激酶抑制剂，血管生长因子受体，血管生长因子受体和血管生长因子受体，是这些研究靶向药物之一。近年来，新生淋巴管生成被认为是肿瘤发展和转移的重要组成部分之一，抗淋巴管生成治疗被认为是减少肿瘤转移的有效方法。然而，到目前为止，很少有研究表明二甲双胍对淋巴管生成的影响。因此，我们目前的研究提供了证据的反淋巴管生成性能的提示。在体外淋巴管生成实验方面，我们评估了尼达尼布对生长因子刺激的hlecs生物学行为的影响，包括细胞增殖、迁移和管形成。同时，pdgf-bb能独立刺激lec的增殖和迁移，并能同时刺激肿瘤和角膜淋巴管生成。本研究发现，vegf-c、pdgf-bb和bfgf均能独立刺激lec的增殖和迁移，这与前人的研究结果一致。体外实验表明，这种三重血管激酶抑制剂能抑制vegf-c、pdgf-bb和bfgf促进的hlecs的增殖、迁移和管状结构的形成，从而显示其抑制生长因子诱导的淋巴管生成的能力。

　　在体外实验之后，我们还在缝线诱导的角膜新血管生成测定中研究了尼达尼布对血管和淋巴管生长的体内作用。考虑到角膜是人体中为数不多的通常缺乏血管和淋巴管的组织之一，鼠类角膜已经被广泛地用作血管研究的工具。最近，这种独特的组织在新的淋巴管领域的应用已经开始产生有希望的数据。值得注意的是，局部和全身应用尼达尼布缝线抑制了鼠类角膜诱导的血管生成和淋巴管生成。尼达尼布对血管生成和淋巴管生成的双重阻断作用为临床证实其抑制肿瘤进展和转移的作用提供了更多的证据，除了肿瘤转移，淋巴管生成也被认为是移植排斥反应的关键因素。44,45种免疫介导的移植排斥反应仍然是器官和组织移植后移植失败的最常见原因。医学界对促进移植物存活的药物策略有很大的需求。此外，关于淋巴管生成在角膜移植排斥反应中的作用已经有了广泛的研究。

　　移植后免疫系统中允许对外来组织产生免疫反应的三个结构组成部分是传入淋巴管(免疫反射弧的传入臂)、区域淋巴结(中央处理单元)和传出血管(免疫弧的传出臂)。淋巴管生成为抗原和抗原递呈细胞到达区域淋巴结的途径，因此，它是导致排斥反应的级联反应的最早事件之一。抗淋巴管生成治疗可能是预防移植排斥反应的选择性策略。因此，有人认为，一体化角膜移植有可能减少血管和淋巴管的内壁，从而中断所谓的免疫反射弧，从而提高穿透性角膜移植术后的移植物存活率。由于近年来滴眼液对角膜血管生成和淋巴管生成有抑制作用，提示滴眼液在眼科临床应用前景广阔。局部给药是最常见的给药方式，可以更容易地在眼科使用尼达尼布。我们还提供证据表明，除了减少血液和淋巴管生长外，尼达尼布还能抑制f4/80+细胞的增殖。F4/80+细胞包括巨噬细胞和树突细胞。

　　因此，其他的tkis，如ptk787/zk22584，zk261991，和sunitinib，在角膜新血管生成模型中也表现出类似的炎症细胞增殖抑制。首先，尼达尼布抑制vegf-a/vegfr-1通路可能导致f4/80+细胞浸润减少。浸润的巨噬细胞是促淋巴/血管生成因子的主要来源，如vegf-a，vegf-c，和vegf-d，导致免疫放大。另外，尼达尼布还可以抑制t细胞受体的下游靶点lck，可以减少有效t细胞产生的巨噬细胞招募的趋化因子。据报道，巨噬细胞也可以通过转分化为内皮细胞表型并融入淋巴管壁而参与淋巴管的形成。这一证据表明，尼达尼布通过减少f4/80+细胞的补充而间接影响淋巴管生成。

　　大量研究表明t细胞在角膜移植排斥反应中起重要作用，和lck抑制剂已被证明能够预防实体器官移植排斥反应，包括肾脏和心脏移植。我们也在目前的研究中验证了尼达尼布的抗淋巴管生成作用。因此，具有抗淋巴管生成和免疫抑制双重特性的尼达尼布可能更有效地维持角膜移植物的存活。以往的研究亦显示，角膜成纤维细胞在角膜新血管生成中扮演重要角色。结果表明，角膜碱烧伤模型小鼠角膜成纤维细胞合成和分泌多种促血管生成因子，其中包括细胞外基质降解酶和血管内皮生长因子(vegf)。

　　尼达尼布对血管和淋巴管生长的体内作用如何？我们没有调查在活体实验中局部应用尼达尼布的安全性。由于安全性评估对于药物的临床应用是非常必要的，我们计划进行进一步的研究，以确定局部应用niterdanib抗角膜新血管生成的最佳剂量和安全性。此外，淋巴管生成通常伴随着许多病理状态下的血管生成，如感染、炎症、化学创伤、肿瘤等，这两个过程共享一些共同的促血管生成因子，如vegf、fgf和pdgf，这使得淋巴管生成的研究难以完全独立于血管生成。因此，我们目前的研究未能区分尼达尼布的抗淋巴管生成功能与其抗血管生成功能的特异性机制。尼达尼布需要多少钱？服用尼达尼布要多少钱一个月？详情请扫码咨询：