细胞色素限制新型抑制剂劳拉替尼的口服可用性情况

　　细胞色素限制新型抑制剂劳拉替尼的口服可用性？劳拉替尼（PF-06463922）是一种有前途的口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1抑制剂，目前正在治疗包含ALK重排的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床试验中。由于抗治疗性脑转移是NSCLC的主要关注点，所以lorlatinib被设计为具有高的膜和血脑屏障通透性。

　　我们研究了多药外排转运蛋白ABCB1和ABCG2，以及多特异性药物代谢酶CYP3A在洛拉替尼使用基因修饰小鼠品系的血浆药代动力学和组织分布中的作用。在体外，人ABCB1和小鼠Abcg2适度转运了劳拉替尼。口服劳拉替尼（10 mg / kg）后，洛拉替尼的脑蓄积虽然在野生型小鼠中相对较高。细胞色素限制新型抑制剂劳拉替尼的口服可用性？

　　但在Abcb1a / 1b-/-和Abcb1a / 1b; Abcg2-/-小鼠中仍增加了四倍。在单只Abcg2-/-小鼠中。罗拉替尼血浆水平未改变。口服共同施用ABCB1 / ABCG2抑制剂elacridar可使劳拉替尼在野生型小鼠中的脑蓄积增加四倍，即达到与Abcb1a / 1b; Abcg2-/-小鼠相同的水平，而不会改变血浆暴露。劳拉替尼一个月多少钱？

　　细胞色素限制新型抑制剂劳拉替尼的口服可用性？劳拉替尼睾丸积聚获得了相似的结果。在Cyp3a //-小鼠中，洛拉替尼的血浆暴露增加了1.3倍，但在肝和肠中转染人类CYP3A4时，其血浆暴露降低了两倍，而洛拉替尼的相对组织分布保持不变。我们的数据表明，lorlatinib的大脑蓄积在很大程度上受血脑屏障中P-糖蛋白/ ABCB1的限制，但这可以通过elacridar共同给药有效逆转。此外，CYP3A4活性显着限制了洛来替尼的口服有效性。这些见解可用于优化氯雷替尼的治疗应用。