一个新的赛可瑞耐药原因

2020-08-24 作者: 康安途医疗旅游

  赛可瑞(Crizotinib)是间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂,最近也显示出在治疗ROS1易位的肺癌中的功效。携带CD74–ROS1的转移性肺腺癌患者对克唑替尼产生耐药性最初对治疗表现出戏剧性反应的人。我们进行了抗药性肿瘤的活检,并确定了在ROS1激酶域的2032密码子处导致甘氨酸至精氨酸取代的后天突变。尽管此突变不位于看门者残基,但它通过对药物结合的空间干扰而赋予了对ROS1激酶抑制的抗性。在尸检时检查的所有转移灶部位均观察到相同的抗药性突变,表明该突变是抗药性克隆进化的早期事件。

  一名患有ROS1重排的转移性肺腺癌女性最初对克唑替尼治疗有反应,但最终病情进展。在她的抗药性肿瘤中,我们确定了一个影响ROS1激酶结构域的获得性突变,该突变赋予了对赛可瑞的抗性。

  该患者参加了一项临床试验,研究了克唑替尼在具有ROS1易位的癌症中的安全性和有效性。她开始每天两次服用250mg赛可瑞,一周之内,她注意到呼吸困难和疲劳明显减轻,食欲也明显增加。与她开始使用赛可瑞治疗之前的计算机断层扫描(CT)扫描相比,赛可瑞治疗2个月后获得的胸部复查CT显示对治疗有显着反应。但是,在1个月后,患者仍在服用赛可瑞时,其呼吸道症状恶化,胸部影像显示疾病进展。

  为了确定对赛可瑞耐药的机制,我们获得了在患者接受赛可瑞治疗时右肺病变的活检标本,并将其与赛可瑞治疗开始前的标本进行了比较。通过FISH证实了耐药病灶中ROS1重排的持续性,该结果也未显示ROS1基因扩增。从肿瘤组织中提取总RNA,对横跨CD74–ROS1融合连接的RT-PCR产物进行测序,发现了c.6094G→A,p.Gly2032Arg(G2032R)突变,该突变在预处理样品中未检测到。

  患者死亡后,进行尸检。检查的所有疾病部位均具有G2032R突变,表明其发生是耐赛可瑞的肿瘤细胞克隆扩增的早期事件。对涉及致癌作用的409个基因进行外显子测序独立证实了在对治疗具有抗性的肿瘤中存在G2032R突变,并且还鉴定了其他三个基因TP53的突变,共济失调毛细血管扩张突变(ATM)和NOTCH2-在预处理和耐赛可瑞的肿瘤标本中均存在,但在正常组织中均无。外显子测序未检测到EGFR或KRAS突变。更多关于赛可瑞的问题,比如赛可瑞克唑替尼多少钱可微信扫描下方二维码了解:

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