如何减弱多吉美/索拉非尼的耐药性？

　　由于适应性抗药性的发展，索拉非尼（多吉美）对肝细胞癌（HCC）患者的生存获益并不令人满意。越来越多的证据表明，癌细胞可以通过激活许多通过受体酪氨酸激酶（RTK）的信号通路来获得耐药性。然而，尚未完全理解激活这些替代途径的详细机制。

　　从MHCC97L和PY003衍生的异种移植模型中，通过口服强饲法研究了SHP099与索拉非尼的治疗效果。21天后，与第0天时的原始大小相比，SHP099 /索拉非尼治疗显著降低了MHCC-97L和PY0033的肿瘤体积，分别降低了79％和38％。在PDAC和TNBC模型中，当使用SHP099时也报告了这种减少肿瘤的作用，并伴随这种表型变化，我们发现组合治疗导致p-ERK和p-AKT磷酸化水平的急剧下降。

　　有趣的是，我们发现联合治疗抑制了血管生成，如CD31染色减少所证明。由于据报道SHP2在介导PD1在T细胞中的抑制功能中起着至关重要的作用，我们想研究SHP099 /索拉非尼治疗是否会对T细胞发挥增强作用。为此，我们通过引入HT激活的NRAS和AKT形式，采用了索拉非尼难治性免疫功能小鼠模型。我们发现SHP099 /索拉非尼可最大程度地抑制肿瘤生长，并显著提高生存率。

　　总之，我们已经证明，SHP2阻断可能通过RTK反馈机制抑制索拉非尼诱导的ERK / MAPK和AKT途径的再激活。SHP099与索拉非尼联合靶向SHP2可能是针对HCC的新型安全治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：

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