伊布替尼/依鲁替尼耐药怎么办？

　　目前，CLL领域的新型小分子靶向药主要包括BTK的抑制剂、PI3K抑制剂以及BCL-2抑制剂venetoclax等。与以往不同的是，同一类型靶向药物的数量明显增多，例如BTK抑制剂以往仅有伊布替尼/依鲁替尼一种，但目前相继涌现出奥布替尼以及ACP-196等共价、不可逆BTK抑制剂。在临床研究进展方面，对于年轻、适合强化疗的CLL患者而言，E1912研究通过长期随访发现，与传统的FCR方案相比，伊布替尼可同时显著延长患者的PFS和OS。

　　此外，BCL-2抑制剂venetoclax单药、venetoclax联合CD20单抗（利妥昔单抗或GA101）在复发难治CLL及CLL一线治疗中显示出来良好的疗效。并且， venetoclax联合CD20单抗固定周期（time-limited）治疗CLL患者的生存与微小残留病灶（MRD）存在相关性，固定周期（time-limited）治疗是当前临床研究的热点，很可能在临床上得到广泛应用。

　　值得注意的是，新药联合带来了CLL疗效的进一步改善，如伊布替尼或Acalabrutinib联合venetoclax±CD20单抗均能取得较高的缓解率，且随着治疗进行，患者的MRD率及缓解深度不断改善，而且可能克服TP53基因异常或复杂核型等不良预后因素，达MRD阴性的这部分CLL患者很有可能达到长期缓解甚至治愈。

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