奥拉帕尼/奥拉帕利对其他DDR基因异常肿瘤也有效

　　除了BRCA突变，奥拉帕利（奥拉帕尼）对其他DDR基因异常肿瘤也有治疗活性。PALB2突变肿瘤较多出现治疗反应，但因突变发生率很低，需更多数据确认。临床鉴定低发生率的生物标志物用于精确医学治疗颇有挑战性，证实基因组特征或功能性标记物用以识别同源重组缺陷肿瘤，而不考虑突变基因来源有助于推动研究进展，但尚未在前列腺癌中验证。

　　ATM胚系和体突变在转移性前列腺癌中很常见，ATM作为细胞周期检查点，在DNA损伤时能阻止细胞周期进展，与BRCA2和PALB2的直接修复不同。TOPARP-A研究中，5例患者携带ATM异常，2例为PSA反应，2例循环肿瘤细胞转阴。初步研究提示，另一PARP抑制剂rucaparib极少使得ATM异常患者的PSA降低。TOPARP-B中治疗了21例疑为ATM致病性突变患者，2例获得RECIST或PSA反应，另有几例为循环肿瘤细胞计数转阴。

　　循环肿瘤细胞计数下降与研究持续时间延长、RECIST标准的肿瘤缩小和PSA降低有关，正如TOPARP-B研究中的患者，循环肿瘤细胞转化与无影像学进展生存和总生存改善密切相关。数据表明，奥拉帕利在ATM缺失转移去势抵抗前列腺癌中的活性低于BRCA改变肿瘤，但的确有部分患者获益。然而，仅仅检测ATM改变可能不足以识别治疗敏感的肿瘤，进一步研究以及合理药物组合的研究可阐明如何更好地评估和治疗ATM异常的前列腺癌。目前正在进行探索性分析每个基因定义亚组中的异常反应，以优化患者分层。

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