维纳妥拉(Venetoclax)的耐药原因

　　众所周知基因突变是CLL靶向治疗抵抗的主要机制。为了确定维纳妥拉（Venetoclax）耐药的CLL患者中是否可以观察到一致的基因改变，研究人员采集了6例患者在Venetoclax治疗前和复发时淋巴瘤样本（包含3例血样、2例骨髓及1例淋巴结）的DNA进行了全外显子组测序(WES)，并与生殖系DNA（即患者的基因组DNA）进行了比较。

　　分析发现，治疗前基线和复发样本的中位突变率没有差异，且BCL-2自身及任何BCL-2家族成员的编码区域也没有任何体细胞单核苷酸变异(sSNVs)。亚克隆结构推断显示所有患者均有明显的克隆转移，出现了许多带有CLL驱动因子（例如ATM，TP53或SF3B1突变）的亚克隆癌细胞，甚至有些亚克隆是同一个体中同一基因在不同等位位点发生突变，但未发现耐药与已知的CLL驱动因子突变相一致的体细胞单核苷酸变异。

　　由此可见，Venetoclax耐药并不是单纯由任何特定的体细胞单核苷酸突变或体细胞复制数变异驱动，而是涉及多个复杂的变化。接下来，研究人员对OCI-Ly1及其耐药细胞OCI-Ly1-R进行了转录和蛋白表达分析分析，Venetoclax耐药性与MCL-1过表达以及细胞能量代谢变化相关。

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