雷利度胺/来那度胺是治疗MM的重要药物

　　免疫调节剂是治疗多发性骨髓瘤（MM）的一种重要药物，包括从最初的沙利度胺，到目前的来那度胺（雷利度胺）以及未来的泊马度胺。众所周知，肿瘤细胞可通过高表达PD-1、PDL-1，抑制机体免疫微环境，从而逃避机体的免疫监视。多发性骨髓瘤对人体免疫功能的抑制相对其他肿瘤则更加明显，主要是由于人体体液免疫功能的中心——免疫球蛋白，是由浆细胞所产生，正常浆细胞可分泌大量的免疫球蛋白，实现对病原体的体液免疫。

　　而多发性骨髓瘤患者正常的浆细胞减少，取而代之的是大量异常增殖的浆细胞，分泌的单克隆免疫球蛋白并无免疫功能。因此MM患者的体液免疫功能受损。另一方面，由于MM的浸润，使正常T细胞、NK细胞的绝对数量减少；同时通过一些分子调节机制抑制T/NK细胞免疫功能。免疫调节剂对人体的免疫功能有比较好的调节作用。近年来，关于来那度胺的免疫调节机制已经比较明确，2014年在Science杂志上发表两篇文章，发现其作用靶点为骨架蛋白（CRBN），该蛋白可与其他E3泛素连接酶的亚体结合形成一个复合体，这个复合体可使其底物泛素化，并促进其降解。

　　研究表明，来那度胺可特异性增强CRBN对IKZF 1和IKZF 3的泛素化水平， 两者皆为Ikaros家族成员，该家族包括IKZF 1-5，它们在淋巴细胞增殖和发育过程中起重要的调节作用，它们作为重要的转录因子，一方面可以促进肿瘤细胞增殖，另一方面可以抑制T细胞和NK细胞的功能。来那度胺通过跟CRBN结合可促进IKZF 1和IKZF 3，尤其是IKZF3的降解，从而解除对T细胞功能的抑制。以上为来那度胺主要的免疫调节作用机制，为临床上更好地利用来那度胺奠定了理论和实验的基础。

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