如何提高飞尼妥/依维莫司对晚期肾癌的疗效？

　　既往依维莫司（飞尼妥）被批准为晚期肾癌的二线治疗，Ⅲ期临床数据已经证实了其在晚期肾癌的治疗疗效。鉴于依维莫司的作用机制主要针对于mTOR通路，许多临床试验都选择TKI联合依维莫司作为治疗方案，比如仑伐替尼联合依维莫司，研究结果显示肿瘤控制良好，且联合后的毒副反应并未显著增加。

　　今年ESMO上报道了依维莫司单药与联合Telaglenastat治疗晚期/转移性肾细胞癌（mRCC）患者的随机双盲II期研究。Telaglenastat是一种研究性的新型谷氨酰胺酶抑制剂，专门用于阻断肿瘤细胞中的谷氨酰胺的消耗。RCC肿瘤细胞通常表现出代谢改变，增加了它们对谷氨酰胺的依赖性。结果显示依维莫司联合Telaglenastat与依维莫司联合安慰剂相比，PFS为3.8个月对1.9个月，HR = 0.64，副作用没有显著增加，最后得出结论,晚期肾癌应用依维莫司联合Telaglenastat，可以延长PFS，耐受性良好。ENTRATA达到其主要终点，谷氨酰胺酶抑制剂可以应用到晚期肾癌的治疗。

　　这些结果提示我们需要重新认识依维莫司的治疗机制，同时也引发我们对晚期肾癌治疗的新思路。肿瘤代谢的改变对于肿瘤的发生发展起到重要的作用，糖酵解、脂肪酸代谢和谷氨酰胺途径在肾癌组织中均发生了重编程。谷氨酰胺可以调控下游的TCA(三羧酸循环）、尿素循环以及GSH通路。研究发现谷氨酰胺转化为GSH通路中的代谢产物水平与肾癌分级正相关，提示高分级肾癌中，谷氨酰胺代谢重编程，减弱氧化压力，有助于肿瘤存活。通过应用谷氨酰胺酶抑制剂，可以达到治疗晚期肾癌的目的。

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