赫赛汀/曲妥珠单抗耐药后的最佳治疗方案是什么？

　　随着2017年赫赛汀（曲妥珠单抗）进入医保，中国72.9%的HER2阳性乳腺癌患者已接受过曲妥珠单抗治疗，而对于曲妥珠单抗经治进展的HER2阳性乳腺癌患者的后续治疗，是我国晚期HER2阳性乳腺癌治疗亟需探讨的问题。目前尚无大型临床研究探索早期接受曲妥珠单抗治疗的患者晚期继续接受曲妥珠单抗治疗的有效性。

　　我们熟知的CLEOPATRA研究和Puffin研究虽取得了可观的PFS和OS的获益，但纳入患者中接受过曲妥珠单抗治疗的患者人群不足10%；ML25288研究、意大利回顾性研究、GBG-26研究、HERMINE研究以及中国1139例的RWS数据表明：对于新辅助/辅助阶段接受过曲妥珠单抗治疗进展的患者，晚期使用曲妥珠单抗的获益较曲妥珠单抗Naïve的患者相去甚远；曲妥珠单抗与帕帕妥珠单抗双靶PHEREXA研究也仅提高了2个月的PFS，未达到研究的主要终点。

　　曲妥珠单抗的耐药主要发生在胞外段，这提示我们需要更换不同作用机制的药物以增加后续治疗的有效性，小分子TKI不仅可在胞内抑制酪氨酸激酶活性，更能逆转胞外大分子耐药。吡咯替尼的II期研究结果已证实其较拉帕替尼的疗效优势，III期PHENIX研究获得了11.1个月的PFS获益，且入组人群均为曲妥珠单抗经治人群，更符合中国HER2阳性乳腺癌的治疗现状。2019版《CSCO乳腺癌诊疗指南》以2A级推荐吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性乳腺癌抗HER2的二线治疗，后曲妥珠单抗时代，吡咯替尼是优选。

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