多吉美/索拉菲尼引起心脏毒性的原因是什么？

　　多吉美引起心脏毒性的原因是什么？目前对索拉菲尼（多吉美）心脏毒性的研究不如对舒尼替尼的研究深入，其常见的副作用包括高血压、缺血性心脏病、LVD 等。与舒尼替尼类似，高血压是其最常见的心血管不良反应。高血压早期干预对减少随后发生的心肌病和心力衰竭的风险至关重要。索拉菲尼治疗的肾透明细胞癌患者包括心肌梗死在内的急性冠脉综合征发生率为2.9%，而安慰剂组中仅0.4%。

　　在对接受肝细胞癌治疗的患者进行的荟萃分析显示，接受包括索拉菲尼在内的小分子TKI 治疗的患者心力衰竭风险比未接受治疗的患者高2.7 倍（2.39% vs 0.75%，P ＜0.001）。另有一项研究显示，在肝细胞癌患者中，2.7%的索拉菲尼组患者发生心肌缺血，安慰剂组仅1.3%。已经阐明，索拉菲尼引起心脏毒性可能是由于其抑制了RAF-1 和B-RAF 激酶，从而影响了心肌细胞的存活。RAF-1 激酶使AMPK 通路中的一系列激酶磷酸化，包括MEK1 和ERK1，其可增强心肌细胞肥大和存活。

　　RAF-1 激酶还抑制由细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）以及磷酸化蛋白激酶（MST2）介导的细胞死亡途径。ASK1 和MST2 都是促凋亡激酶且在氧化应激诱导的损伤中起作用。心脏中RAF-1 的缺失可导致心室扩张，心肌收缩力下降和心肌细胞死亡增加。当缺失RAF-1 的小鼠心脏压力超负荷时，心肌细胞死亡增加，提示RAF-1 激酶可能具有心脏保护作用。由于心肌细胞比其他细胞有更多的能量需求，因此对能量的缺乏特别敏感。索拉菲尼治疗后心脏毒性的发生机制可能部分归因于对VEGF 的抑制，研究发现，抑制VEGFR 和PDGFR 对心血管系统具有明显损害作用。

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