达沙替尼可有效控制CAR-T治疗时产生的细胞因子风暴

　　CAR-T是嵌合抗原受体T细胞，是较为有效的恶性肿瘤治疗方式之一。但是在应用中发现CAR-T是一把双刃剑，既有良好的抗癌活性，又有潜在的致命毒性，最常见的急性毒性是细胞因子释放综合征（CRS），也称为细胞因子风暴。CRS是由CAR-T细胞释放炎性细胞因子触发的，随后由产生关键CRS细胞因子白细胞介素6（IL-6）的先天免疫细胞释放。CRS的临床治疗包括使用受体拮抗剂中和IL-6和使用类固醇进行全身免疫抑制。然而，目前还没有一种技术能够在体内直接控制CAR-T细胞的活性和功能。最近，一项研究表明，通过控制药物达沙替尼可以用来提高CAR-T细胞治疗的安全性。

　　达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗包括甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。同时，FDA也批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不耐受的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该研究表明达沙替尼主要通过干扰淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK），从而抑制CD3z磷酸化和T细胞受体相关蛋白激酶70 kDa（ZAP70）的Z链，使其磷酸化大约降低了90%，阻止了下游NFAT驱动基因的表达，从而消除CAR中的信号。

　　实验数据表明：当达沙替尼作用浓度为100uM时，可迅速消除CD8+ CAR-T细胞活化、增殖和细胞毒性。通过CD8 +或CD4 +CAR-T细胞对IFNγ，IL-2或GM-CSF分泌全抑制，可以持续12小时以上且不影响细胞活力。使用达沙替尼后，细胞溶解活性，细胞因子产生和CAR-T细胞的增殖都受到了影响，从而实现CAR-T细胞功能的部分或完全抑制。在停用达沙替尼后，抑制作用迅速完全逆转，不会影响CAR-T细胞的活性，马上恢复其抗肿瘤功能。研究还表明，达沙替尼的抑制CAR-T的效果优于地塞米松，100uM的达沙替尼能够立即起效并完全控制了CAR- T细胞的功能，而地塞米松的作用具有迟发性和不完全性，所以达沙替尼可用作预防CRS的急救药物。

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