雷利度胺/来那度胺的主要作用靶位是什么？

　　虽然雷利度胺（来那度胺）的作用机制覆盖了肿瘤杀伤和免疫调节，但它并非“万能药”，对不同的细胞作用存在明显差异，了解其主要的作用靶位不仅可以更好地利用药物、也为靶向新药的研发提供思路。2012年发表文章，发现了雷利度胺在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞中的结合底物IRF4蛋白，很好解释了药物对于GCB亚型和ABC亚型疗效的明显作用差异。

　　其中，GCB亚型的淋巴瘤对雷利度胺反应迟钝，而ABC亚型对药物敏感。ABC亚型的DLBCL细胞恶性克隆的增殖主要取决于两条信号通路，一是增殖通路：核因子NF-kB信号通路的持续活化，导致B细胞恶性克隆性增殖。其上游两条相关信号通路：BCR信号通路和MYD88突变信号通路；二是凋亡通路干扰素（IFN）信号通路抑制。

　　雷利度胺可以通过泛素化降解IRF4，抑制NF-kB活化同时解除IRF7对IFN通路的抑制，共同作用下诱导ABC亚型的B细胞恶性克隆凋亡。文章结尾还指出：雷利度胺的结合底物IRF4与BCR信号通路关联，提示了可能与BCR通路抑制剂（BTKi）存在协同作用。正是在此基础上，三种免疫靶向药物（雷利度胺+伊布替尼+利妥昔单抗）的联合导致1+1+1>3的协同作用。

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