达沙替尼治疗CAR-T疗法引起副作用怎么样

　　达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。

　　同时，FDA也批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不耐受的急性淋巴细胞性白血病成人患者。Katrin Mestermann等人的研究表明达沙替尼主要通过干扰淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK），从而抑制CD3z磷酸化和T细胞受体相关蛋白激酶70 kDa（ZAP70）的Z链，使其磷酸化大约降低了90%，阻止了下游NFAT驱动基因的表达，从而消除CAR中的信号。

　　实验数据表明：

　　当达沙替尼作用浓度为100uM时，可迅速消除CD8+ CAR-T细胞活化、增殖和细胞毒性。通过CD8 +或CD4 +CAR-T细胞对IFNγ，IL-2或GM-CSF分泌全抑制，可以持续12小时以上且不影响细胞活力。

　　使用达沙替尼后，细胞溶解活性，细胞因子产生和CAR-T细胞的增殖都受到了影响，从而实现CAR-T细胞功能的部分或完全抑制。

　　在停用达沙替尼后，抑制作用迅速完全逆转，不会影响CAR-T细胞的活性，马上恢复其抗肿瘤功能。

　　研究还表明，达沙替尼的抑制CAR-T的效果优于地塞米松，100uM的达沙替尼能够立即起效并完全控制了CAR- T细胞的功能，而地塞米松的作用具有迟发性和不完全性，所以达沙替尼可用作预防CRS的急救药物。