三代TKI的耐药机制较为复杂,主要分为EGFR依赖性和EGFR非依赖性。EGFR依赖性耐药包括C797S等点突变,还有顺式和反式的差别,处理原则有所不同,针对反式突变,一代联合三代TKI可以获得缓解,但是生存获益并不理想。
针对EGFR非依赖性耐药,例如旁路激活、c-Met扩增等,沃利替尼等新药也在做相应的尝试,但是目前尚没有大样本量的研究出现。因此,三代TKI一旦出现耐药,仍旧以化疗为主。此外,国内一些自主研发药物例如阿帕替尼、安罗替尼等也有相应的临床研究正在进行。总体来说,三代TKI耐药的分子机制复杂,后续处理棘手,组织活检、NGS检测的发展能够帮助我们进一步了解其耐药机制,从而推动未来新药的开发
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