奥希替尼(AZD9291)一线用药和二线用药的耐药机制有何不同？

　　EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药都可让患者获得长期高质量的生存，其中三代EGFR-TKI奥希替尼(AZD9291)可让患者达到史上最高的无疾病进展生存期。目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种：在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。那两种不同使用线数下奥希替尼的耐药机制是一样的吗？下面来了解一下。

　　一线使用奥希替尼耐药后突变情况。在FLAURA一线使用奥希替尼耐药的91例患者中，基因检测分析显示最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及细胞周期基因改变等等。未发现T790M突变，未出现向小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞癌（SqCC）的转化。整体继发突变类型较为简单，临床易处理。

　　二线使用奥希替尼耐药后突变情况。二线使用奥希替尼的AURA3研究中，73例耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。在此研究中，所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构共存。此外，49%患者出现T790M缺失。二线耐药的整体突变复杂很多，这种共发顺式突变也比较难处理。

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