多吉美/索拉菲尼对ARAF突变的肺癌患者有效

　　迄今，在非小细胞肺癌中发现的驱动基因有50余种，当然一些是否为驱动基因还有争议。另外，还有一些未知的驱动基因有待于进一步发现。近日，在J Clin Invest上发表了一篇论文，阐明了ARAF突变是肺腺癌的致癌基因，并对多吉美（索拉菲尼）敏感。研究者首先发现了一位晚期肺腺癌患者,经口服多吉美治疗2个月后,评价疗效接近完全缓解，缓解期和无症状期为5年。作者采用下一代基因测序技术，ARAF突变也被证实可将人类气道上皮细胞转变为永生性，并对索拉菲尼敏感。

　　此项试验可评价疗效者306名，其中9名对多吉美反应良好。基因组测序数据显示该队列缺乏著名的热点突变，如RAS, EGFR, BRAF, ERBB2, PIK3CA突变; ALK, ROS1,或RET融合基因(索拉菲尼的靶标),以及其他已知的癌基因改变。WGS分析发现大量低级别(1~4拷贝)的，与索拉菲尼的靶标相关的DNA拷贝增加，没有高水平的焦点扩增。其中，一个大约是60Mb改变，,涉及4号染色体上300个基因，包括典型的与索拉菲尼作用靶点相关的1 ~2拷贝增加的基因。外周血WGS的胚系的突变分析显示，在29个已知的索拉菲尼的目标基因中没有发现任何有害的少见的胚系编码基因突变。

　　在564例肺腺癌中，研究者发现3例ARAF密码子214体细胞突变患者和另外3例与RAF1基因相关的旁系同源体细胞突变(p.S259)或近旁系同源突变残基(p.S257)。在这6例肺腺癌中,4例没有任何已知的肺腺癌癌基因。在晚期NSCLC患者的临床试验中，多吉美具有适度的活性,但没有生存优势。尽管考虑到在肺腺癌中ARAF / RAF1突变作为索拉菲尼反应的可能标志物有一定的吸引力,仍需要更多的分析和功能特性研究建立这种联系，这包括从额外的索拉菲尼反应者和/或从具有ARAF p.S214/RAF1 p.S259突变病例的索拉菲尼反应数据中获得信息。

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