帕博利珠单抗相与索拉非尼相比哪个治疗肝细胞癌疗效好？

　　近些年，肝癌的系统性治疗进展迅猛，新药频出，10年前索拉非尼问世并获批肝癌一线治疗，开辟了肝癌靶向治疗新时代，此后，其他靶向新药如一线仑伐替尼、二线瑞戈非尼和卡博替尼纷纷获批，为肝癌内科治疗注入了新的活力。2018年，免疫治疗新药帕博利珠单抗和纳武利尤单抗也获美国FDA批准肝癌二线治疗适应证，为肝癌治疗带来了新的希望。帕博利珠单抗获批是基于开放标签的Ⅱ期单臂研究KEYNOTE-224，该研究纳入104例既往索拉非尼经治的患者，客观缓解率（ORR）达到17%，疾病控制率（DCR）达62%，中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别达到4.9个月和12.9个月。KEYNOTE-240（NCT02702401）是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究，在经治晚期HCC患者中对比帕博利珠单抗和最佳支持治疗，以进一步验证帕博利珠单抗的疗效。

　　研究入组了影像学或病理学确诊的HCC，接受索拉非尼治疗进展或不可耐受，Child-Pugh A级，ECOG PS 0~1分。患者按2∶1随机分配接受帕博利珠单抗200 mg + 最佳支持治疗或安慰剂 + 最佳支持治疗，每3周为1个周期。分层因素包括患者地域来源、大血管侵犯和AFP水平，最多治疗35个周期或直至确认的进展或出现不可耐受的毒性。采用RECIST v1.1标准由中心影像评估委员会每6周进行一次疗效评估。共同主要终点为OS和PFS。次要终点包括ORR、DOR和安全性。数据截止日期分别为：OS 2019年1月2日；PFS和ORR，2018年5月26日。

　　帕博利珠单抗相比于安慰剂治疗晚期HCC，虽然OS和PFS未达到统计学终点，但与安慰剂相比，治疗组OS和PFS均有所改善：死亡和进展风险均下降22%，95%可信区间高限小于1，提示临床获益。帕博利珠单抗组的ORR与KEYNOTE-224研究报道结果一致，显著高于安慰剂组，且疗效持久。安慰剂组的后续抗肿瘤治疗可能影响了患者的OS结果，帕博利珠单抗的安全性和既往报道的单药安全性相当。这一研究结果与KEYNOTE-224研究的结果总体一致，进一步支持帕博利珠单抗用于晚期HCC二线治疗。

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