达沙替尼(Dasatinib)联合PD-1可增强对肿瘤的控制作用

　　DDR2(（盘状结构域结构域受体2）)是多种FDA批准的激酶抑制剂的靶标。达沙替尼(Dasatinib)是这些抑制剂中最有效的抑制剂，已在多项临床试验中进行了研究，包括激活DDR2突变的肺癌患者。为了进一步评估靶向DDR2的功效，测试了达沙替尼和抗PD-1的组合。尽管单独的PD-1或DDR2的治疗性阻断对NA13肿瘤几乎没有或没有影响，但用达沙替尼和抗PD-1的组合治疗显示肿瘤负荷的显着降低。

　　接受达沙替尼和抗PD-1的小鼠中MC38肿瘤的CyTOF分析显示脾和肿瘤浸润性CD8 + T细胞均显着增加。因为达沙替尼和抗PD-1组合的这些发现反映了与shDDR2和抗PD-1组合中所见相似的模式，这表明肿瘤DDR2表达在介导该免疫应答中的直接作用。当达沙替尼和抗PD-1处理增加肿瘤和脾脏中的CD8 + T细胞时，用抗PD-1处理shDDR2肿瘤仅导致肿瘤中CD8 + T细胞增加。在两种情况下，观察到CD8 +的增加T细胞是联合治疗所特有的，并且由于两种治疗方法提示对肿瘤抗原的特异性免疫应答。肿瘤微环境中CD8 + T细胞的存在和先前存在的肿瘤抗原特异性T细胞克隆的扩增也是关键的并且预测抗PD-1疗法的有利反应。

　　为了鉴定DDR2表达与人类肿瘤中推断的免疫浸润之间的关联，使用CIBERSORT方法和癌症基因组图谱的大量肿瘤RNA-seq数据估计免疫群体的相对丰度。低DDR2表达与增加的CD8关联+ T细胞和活化的树突细胞浸润，这已被证明是更好的预测患者结果。这些发现支持了用shDDR2-和达沙替尼治疗的肿瘤的实验结果，PD-1阻断表现出CD8 + T细胞的增加。具有低DDR2表达的人肿瘤也表现出降低的巨噬细胞水平，其存在已经显示出对抗PD-1的功效产生负面影响。这些发现表明，具有低DDR2表达的肿瘤的患者具有更有可能对抗PD-1治疗有利的肿瘤微环境。

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