PARP抑制剂奥拉帕利联合阿比特龙的治疗效果怎么样？

　　临床前研究表明，PARP抑制剂的耐药可能是由于癌基因驱动的HRR基因表达，导致DNA修复能力的恢复。比如去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中雄激素受体基因（AR）信号的激活会改变HRR基因和细胞周期基因的表达。因此，AR抑制剂和PARP抑制剂的联合在临床前和临床治疗中已进行了相关探索，比如恩杂鲁胺可以抑制CRPC细胞的BRCA1表达，产生了“chemicalBRCAness”的表型。一个近期发表的II期研究结果表明，阿比特龙/强的松联合奥拉帕利，相比不联合组，可以提高患者的影像学无进展生存期（13.8个月vs8.2个月）。值得注意的是，探索性分析显示哪些没有DDR基因变异的患者也能从中获益。一个以Veliparib为PARP抑制剂的类似设计的实验结果为阴性，这表明PARP抑制剂的选择也同样重要。

　　PI3K/mTOR抑制和PARP抑制的联合在多种实体瘤的模型中均显示会促进HRD，抑制DNADSB修复蛋白SUV39H1以及抑制HRR基因表达。一个早期的临床试验表明，奥拉帕利联合PI3Kα抑制剂alpelisib在晚期卵巢器患者中获得了36%的ORR，这些患者中很大部分是铂化疗耐药的，并且这将大大扩展了获益人群，即没有胚系DDR基因突变的患者。

　　另一个靶点是RAS，总所周知RAS突变肿瘤的靶向药物很难开发，然而可以通过其他方式来靶向RAS突变肿瘤。临床前研究显示，MEK抑制剂会抑制RAS突变细胞的HRR基因表达和DNA损伤检查点。一个selumetinib（MEK抑制剂）和奥拉帕利用于RAS突变肿瘤患者和PARP抑制剂耐药卵巢癌患者的1/2期临床试验正在开展。

　　此外，VEGF抑制剂联合PARP抑制剂在复发性卵巢癌中也显示了较好的效果，2期临床试验结果显示，cedirinib联合奥拉帕利相对奥拉帕利单药在铂敏感、BRCA野生型患者中获得了PFS收益（16.5个月vs8.2个月）。

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